Le naproxcinod FDA: efficacité et de l'examen de la sécurité
Jacqueline A. Spaulding, M.D., M.P.H
Medical Officer Li Feng, PhD
Centre pour l'évaluation des drogues et de la recherche
Food and Drug Administration
Naproxcinod - Vue d'ensemble - Proposition:
• Indication: soulagement des signes et symptômes de l'arthrose
• Forme posologique: 375 mg gélule
• Posologie: 375 mg ou 750 mg deux fois par jour
Efficacité Résumé
Supériorité par rapport au placebo
• Le naproxcinod était supérieur au placebo dans 3 adéquate et bien contrôlée études portant sur l'arthrose du genou et la hanche
La non-infériorité par rapport au naproxène
• Le requérant n'a pas fourni de preuve à l'appui répliqué la non-infériorité du naproxcinod par rapport au naproxène, même en utilisant une marge de NI qui était de 70% de la taille de l'effet du traitement (8 mm pour la douleur WOMAC et de la fonction, 0,4 pour l'évaluation globale des patients de la maladie de statut)
Conclusions
• Le naproxcinod (375 mg et 750 mg deux fois par jour) est plus efficace que le placebo dans le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose
• Analogie avec le naproxène n'a pas été démontrée
• profil de sécurité général du naproxcinod est conforme à celle de la classe de médicaments AINS
Désistement
• Toutes les données présentées sont issues des analyses du promoteur, DCRP n'a effectué aucune analyse statistique indépendant
Les questions liées à BP effet
• Efficacité:
- anti-hypertenseurs (par rapport au placebo équivalent)
- effet relatif par rapport à un comparateur actif (naproxène)
• Les questions liées à la sécurité effet hypotenseur à pic
• (Aucune donnée de sevrage aigu, par exemple dans les 72 heures de l'arrêt du traitement sont disponibles)
Allégation comparative de la supériorité des effets liés à BP
• Questions:
- Comparaison entre classe (composé CINOD contre naproxène) la supériorité lié à un problème de sécurité
- la pertinence de l'effet sur la pression artérielle doit être mis en balance l'efficacité comparative et de la sécurité d'autres (cardiaque et non cardiaque) et les questions approvabilité
Comment est un médicament approuvé comme antihypertenseur?
• Supérieure à un placebo ou lui est supérieur en études MAPA par rapport à des mesures de référence dans deux études adéquates et bien contrôlées
- comparateur actif dans 2 études d'une revendication de supériorité
- l'effet est persistant tout au long de l'intervalle posologique
- ratio creux de pointe / pas plus de facteur de 2
• Références-CIH E-10, l'orientation antihypertenseurs, 97e réunion du comité consultatif DCRP Juillet 18, 2002 à discuter des revendications de supériorité pour le candésartan vs losartan
Les études d'efficacité-MAPA seulement
• Seules des études MAPA effet creux signalé.
• Cuff BP utilisé pour qualifier l'objet de procès, le bras placebo simultanées n'est pas nécessaire avec MAPA depuis le changement de base reflète l'effet du médicament
Conclusion de l'efficacité
• L'effet de BP en raison de naproxcinod n'a pas été systématiquement inférieure de référence par le biais de l'intervalle posologique. Le naproxcinod est donc pas d'approuvabilité comme agent antihypertenseur.
• Par rapport à des doses équimolaires de naproxène, le naproxcinod avec il semble y avoir un effet sur la réduction reproductibles PAS et la PAD au moment du pic (c.-à 1-4 heures après la prise) dans les études mais pas au creux.
• Plus de changements double des effets de pointe creux ont été notées dans certains enregistrements MAPA suggèrent que le schéma posologique proposée n'a pas un effet uniforme dans l'intervalle posologique.
Hypotension effets indésirables
• Dans tous contrôlés par placebo des études OA jusqu'à 13 semaines, le potentiel indésirables liés à l'hypotension ont-4,7% (1500 mg / jour ou 750 mg bid / n = 1470), 3,7% (750 mg / jour ou 375 mg bid / n = 598 ), 2,9% dans le groupe placebo et 2,6% pour le naproxène-Source-tableau 21, ISS.
• La plus commune AE potentiels liés à l'hypotension a été vertiges [3,2% à 750 mg bid et de 2,5% à 375 mg] offre, 2,2% des patients sous placebo, 2,0% des patients traités par le naproxène
• Dans le méta-analyses des études de phase 2 SP-NON 0005, 00101and 0017, hypotension connexes ont été seulement observés avec le naproxcinod, mais l'incidence était égale à toutes les doses (Tableau 8.1-orthostatique rapport BP).
• En résumé il y a eu une légère augmentation des effets indésirables liés à l'hypotension naproxcinod, avec une tendance pour un effet dose-dépendant.
effets des RH
• les effets des doses la première fois en études de phase 2 (SP-0010 et le changement NON-NON SP-0017)-dire moins de 3-4 bpm et ne correspondent pas
- résultat similaire avec les RH au fil du temps dans d'autres études
- les données de sevrage aigu (par exemple, dans les premières 72 heures) pour les RH et BP n'est pas disponible
Sous-groupe de personnes âgées (suite)
• Les analyses de l'effet maximal chez les sujets de plus de 75 ans de l'âge de toutes les études contrôlées par placebo a été limité par la taille réduite de l'échantillon de 85 sujets répartis sur quatre traitements.
• Baisse de la PAS persistante à la semaine 6, les effets sur les petits DBP, aucun effet constant sur les RH.
résultat sur les données de sécurité
• Les informations disponibles à ce jour est insuffisante par rapport aux résultats cardiaque dû à la base de données de sécurité limitée et limitée dans le temps (1 an)
• L'auteur a présenté un analyses post-hoc des données de la phase achevée 2 / 3 des études pour le traitement de la maladie coronarienne Emergent / infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, cérébro-vasculaire et rénale des événements indésirables liés par privilégiées à terme et l'ensemble d'études à DCRP-certain nombre d'événements de faible et les résultats pas mieux que le naproxène
Allégation comparative pour les BP et les questions de sécurité
• Voir DCRP
- fondées sur des informations disponibles à ce jour un effet uniforme sur les deux systolique et diastolique est principalement présent au moment du pic.
- l'effet dans l'intervalle de dosage est variable
- généralement des médicaments ayant des effets significatifs sur les résultats cardiaques ont un effet sur la systolique et diastolique qui persiste à travers l'intervalle posologique. Dans ce cas, l'impact potentiel sur les résultats cardiaques n'est pas claire.
- problèmes de sécurité potentiels en raison de l'effet hypotenseur au pic chez les sujets vulnérables devraient être pris en considération. Une attention particulière doit être informé en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la PDE-5 comme le sildénafil, la nitroglycérine et des traitements anti-hypertenseurs en particulier à la première dose.
hypotension orthostatique, hypotension liée EI
• L'hypotension orthostatique à effet de pointe, en particulier à la première dose peut être un problème de sécurité chez les personnes âgées
• Dans les études de phase 2 sporadiques orthostatique réductions BP ont été vus avec des incidences similaires dans le groupe placebo HCT 3012, et les bras comparateur actif (naproxène et le rofécoxib) à tout moment au cours des périodes d'observation à l'exception de la première dose de 750 mg et au-dessus du HCT 3012
• Une hypotension orthostatique a été défini dans le protocole de l'étude comme une diminution de la PAS ≥ 25 mmHg ou PAD ≥ 15 mmHg au moins une fois pendant l'étude.
- dans tous les double-aveugle, jusqu'à des études contrôlées par placebo OA 13 semaines, les sujets qui ont connu une hypotension potentiellement liées au traitement des AE-levée (TEAE) était de 5,6% pour le naproxcinod chez des patients traités [4,7% à 750 mg deux fois et de 3,7% à 375 mg deux fois ], 2,9% pour les patients traités par placebo et de 2,6% pour les patients traités par le naproxène (500 mg bid). (Source ISS tableau 21)
Approche de réglementation actuel du DGP (la réduction des risques associés aux AINS ulcères Indication)
• Acceptable point primaire: La proportion de patients qui développent des ulcères (ulcères, où sont définis comme étant ≥ 3 mm de diamètre et la profondeur)
• Inacceptable critères principaux: Erosions (transitoire lésion superficielle; ne sont pas liées à l'ulcère gastro-duodénal)
• Une durée de l'étude acceptable est ≥ 6 mois
- Efficacité
- Sécurité
• Érosion des données non incluses dans l'étiquetage
Conclusion
• L'érosion n'est pas un critère acceptable de régulation primaire.
• Un 2-6-semaine ou semaine d'étude de l'ulcère peptique est insuffisante.
• Proposition de l'étiquetage en langue dans la section des études spéciales doivent être supprimés.
Métabolisme du naproxcinod
• Le naproxcinod est largement métabolisé par hydrolyse ester carboxylique pour former naproxène et BDMN
• Le profil métabolique du naproxène produite à partir de naproxcinod est compatible avec le profil métabolique connue du naproxène administrés
• BDMN est dépourvu d'activité pharmacologique et ensuite métabolisé en sortie NO
• L'oxyde nitrique est rapidement converti en nitrates dans les urines
• Un métabolite aval de BDMN, la concentration GHB est dans la fourchette de niveaux de référence
Résumé
• Le profil métabolique du naproxène produite à partir de naproxcinod est compatible avec le profil métabolique connue du naproxène administrés.
• Dans l'ensemble, le naproxène produite à partir de naproxcinod a réduire l'exposition par rapport à l'administration de naproxène équimolaire. Plus encore, en termes de Cmax par rapport aux valeurs de l'ASC.
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Réunion conjointe du Comité consultatif pour l'arthrite (AAC) et la Sécurité des médicaments et la gestion des risques (DSaRM)
Comité consultatif 12 mai 2010
discussion - question 1
1. Sur la base des résultats des études évaluant l'efficacité du naproxcinod et
naproxène:
a. Est-il prouvé que le naproxcinod est aussi efficace que naproxène?
b. Est-ce le choix de la requérante d'une marge de non-infériorité de 70% de la taille de l'effet des soins appropriés à déterminer que l'efficacité des deux produits est similaire?
. Si non, quelle serait la marge de non-infériorité acceptable de cette situation?
c. Pensez-vous que la diminution de la biodisponibilité relative peut avoir été un
facteur dans l'incapacité à démontrer la non infériorité?
question 2
2. Les données présentées démontrent qu'il ya une différence moyenne dans le sang
mesures de pression, mais pas d'effet durable tout au long du dosage intervalle. Expliquer si les effets de la tension artérielle du naproxcinod sont susceptibles pour améliorer les résultats cardiovasculaires chez les patients nécessitant un traitement à long terme
avec le naproxène.
a. Est-ce que l'absence d'effet durable de tout le résultat de l'intervalle posologique dans une incapacité à réduire le risque d'effets indésirables sur le cardio-vasculaires?
b. Est-ce l'effet maximal sur la pression artérielle constituent un potentiel pour la sécurité
préoccupation pour les patients?
Question 3
Les données présentées décrivent un effet sur l'apparition d'érosions, mais n'ont été
de conception adéquats pour évaluer un effet sur l'apparition d'ulcères.
Expliquer si les effets du naproxcinod de réduire le nombre d'érosions en l'absence de démonstration d'un effet sur les ulcères gastriques a une valeur clinique patients nécessitant un traitement à long terme avec le naproxène.
a. Les études présentées nécessaires pour déterminer si il y a un effet significatif sur les résultats GI?
b. Si non, quels changements devraient être apportés pour les études futures?
C. Puis l'effet sur les résultats GI être expliquée par la baisse relative l'exposition au naproxène qui résultent de dosage avec le naproxcinod?
Question 4 vote
S'il vous plaît voter pour savoir si le naproxcinod devrait être approuvé pour l'indication de
le traitement des signes et symptômes de l'arthrose, en tenant compte de l'efficacité, la pharmaco-cinétique et les conclusions de la sécurité.
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Qui c'è da capire chi ha raccontato balle : farmaco meraviglioso oppure no ?
