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Insuffisance cardiaque et anti-inflammatoires : attention danger !
16 mars 2009 | Dr Jean-Luc Breda
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Copenhague, Danemark — Selon une étude danoise parue dans le dernier numéro de Archives of Internal Medicine, la prescription d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez des patients insuffisants cardiaques chroniques serait responsable d'un risque accru de décès et de morbidité cardiovasculaire. Le rapport bénéfice-risque devrait donc être soigneusement pesé avant d'administrer ces substances dans cette population. [1]
Le doute planait depuis les résultats de l'étude VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), discréditant l'utilisation du Vioxx chez des sujets présentant une fonction cardiaque altérée. [2]
Le patient ayant recours aux anti-inflammatoires est généralement une personne âgée, qui souffre de multiples pathologies et qui présente au mieux plusieurs facteurs de risques CV, au pire une maladie cardiaque établie. Il fallait tirer au clair les effets des AINS — Dr Gislason (Hellerup, Danemark)
Mais aucun travail n'avait jusqu'alors exploré les conséquences de la prescription des autres anti-inflammatoires, pourtant réputés favoriser la rétention hydrique, chez ces malades fragiles. Dans le doute, l'American Heart Association recommandait d'éviter absolument les inhibiteurs COX-2 sélectifs et de n'utiliser les autres AINS qu'en seconde intention, après échec des autres classes d'antalgiques.
« Le patient ayant recours aux anti-inflammatoires est généralement une personne âgée, qui souffre de multiples pathologies et qui présente au mieux plusieurs facteurs de risques cardiovasculaires, au pire une maladie cardiaque établie. Il fallait donc absolument tirer au clair les effets de cette classe thérapeutique dans cette population fragilisée » explique le Dr Gunnar H Gislason (Hellerup, Danemark), principal investigateur de l'étude.
Des prescriptions peu rigoureuses…
Le travail publié a consisté à relever dans le Registre National des patients danois (qui répertorie l'ensemble des hospitalisations du pays), tous les cas de sujets âgés de plus de 30 ans admis pour première décompensation cardiaque entre le 1er janvier 1995 et le 31 décembre 2004.
Ces malades furent classés en 4 groupes de gravité en fonction de la sévérité de leur défaillance cardiaque, de leur degré d'insuffisance rénale, de la posologie de diurétiques nécessaire, de la présence ou non d'un diabète.
Les investigateurs ont ensuite fait le rapprochement entre ces individus et le Registre National des Prescriptions (utilisé par l'assurance maladie danoise pour assurer le remboursement des médicaments) pour déterminer lesquels d'entre eux avaient ensuite eu recours aux principaux anti-inflammatoires (et à quelle posologie).
Enfin, la dernière étape a consisté à évaluer le devenir de cette population en retenant comme critères principaux la mortalité et les réhospitalisations pour infarctus ou insuffisance cardiaque.
Finalement, 107 092 cas de défaillance cardiaque furent identifiés et parmi eux 36 354 (33,9 %) eurent au moins une prescription d'anti-inflammatoire au cours du suivi (la durée moyenne de prescription de chaque drogue variant entre 42 et 97 jours).
Les principales substances utilisées sont les inhibiteurs COX-2 sélectifs (rofécoxib et célécoxib), non-sélectifs (ibuprofène et diclofénac), ou autres anti-stéroïdiens comme le naproxène (les autres anti-inflammatoires n'ont été retrouvés que de façon anecdotique). La posologie de chaque prescription était notée « faible » ou « forte » selon un seuil fixé pour chaque substance (25 mg pour rofécoxib, 200 mg pour célécoxib, 1200 mg pour ibuprofène, 100 mg pour diclofénac et 500 mg pour naproxène).
Un total de 60 974 (56,9 %) individus devaient décéder durant l'étude. Les auteurs constatent un surrisque associé à la prescription de la plupart des AINS, plus marqué avec la prise de rofécoxib, célécoxib et diclofénac. Seules de faibles posologies d'ibuprofène et de naproxène semblent dépourvues d'effet délétère.
Par ailleurs 8970 (8,4 %) patients furent hospitalisés pour infarctus du myocarde, avec une prédilection marquée pour les patients traités par AINS et un effet dose-dépendant apparaissant très net pour rofécoxib et diclofénac.
Rechute d'insuffisance cardiaque, mortalité, infarctus
Enfin, 39 984 malades (37,5 %) ont présenté une rechute d'insuffisance cardiaque. Tous les anti-inflammatoires, sans exception cette fois, sont associés à un risque accru. La substance la plus nocive semble être le rofécoxib avec un effet dose indiscutable.
Odd ratios pour la mortalité et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC) et infarctus du myocarde (IDM)
Mortalité
OR (p value)
Hospitalisation pour IC
OR (p value)
Hospitalisation pour IDM
OR (p value)
Rofécoxib
< 25 mg/j
1,19 (0,03)
2,12 (< 0,001)
1,32 (0,18)
> 25 mg/j
4,99 (< 0,001)
6,17 (< 0,001)
2,73 (0.17)
Célécoxib
< 200 mg/j
1,21 (0;06)
1,95 (< 0,001)
1,26 (0,36)
> 200 mg/j
4,11 (< 0,001)
1,48 (0,15)
1,51 (0,29)
Ibuprofène
< 1200 mg/j
0,89 (0,04)
1,36 (< 0,001)
1,28 (0,07)
> 1200 mg/j
6,43 (< 0,001)
1,86 (0,15)
4,51 (< 0,001)
Diclofénac
< 100 mg/j
1,21 (0,01)
1,85 (< 0,001)
1,18 (0.38)
> 100 mg/j
14, 69 (< 0,001)
2,90 (< 0,001)
9,10 (< 0,001)
Naproxène
< 500 mg/j
0,84 (0,29)
1,03 (0,89)
1,31 (0,54)
> 500 mg/j
2,35 (0,002)
1,01 (0,98)
1,33 (0,65)
Autres AINS
1,29 (< 0,001)
1,68 (< 0,001)
1,56 (0,003)
Plus d'un tiers des patients (34%) s'est vu prescrire une famille thérapeutique déconseillée. Cela nous en dit long sur la façon dont les praticiens tiennent compte des recommandations formulées par les comités d'experts dans les recommandations ! — Dr Gislason
« La première constatation est que plus d'un tiers des patients (34 %) s'est vu prescrire une famille thérapeutique déconseillée. Cela nous en dit long sur la façon dont les praticiens tiennent compte des recommandations formulées par les comités d'experts dans les recommandations ! » regrette le Dr Gislason.
Analysant plus précisément les résultats obtenus avec chaque substance, les auteurs observent un parallèle entre le degré d'inhibition COX-1 et COX-2 obtenu, et la fréquence des effets cardiaques retrouvés. Ils constatent aussi que la sensibilité des individus aux drogues bloquant les COX-2 est très variable d'où la variabilité de la susceptibilité à développer une complication cardiovasculaire.
Beaucoup d'hypothèses sur le mode d'action
La principale hypothèse retenue pour expliquer ces phénomènes fait intervenir la dégradation de la fonction rénale entrainant un déséquilibre de la balance hydrique. La rétention hydro-sodée qui en découle aggrave l'insuffisance cardiaque et favorise l'hypertension.
Un effet prothrombique est également évoqué, mais de nombreuses autres explications sont avancées.
Des travaux réalisés chez l'animal, par exemple, montrent que les AINS peuvent provoquer des modifications structurales du myocarde qui altèrent la contraction VG et augmentent le taux de mortalité.
Les médecins doivent désormais se montrer extrêmement vigilants dans la prescription de n'importe quel anti-inflammatoire chez l'insuffisant cardiaque. L'action délétère de ces drogues est observée même pour des durées de traitement très courtes avec des AINS très répandus, en vente libre dans de nombreux pays, et à ce titre considérés par beaucoup comme inoffensifs ! — Dr Gislason
Malheureusement, il n'est pas possible pour chaque patient de l'étude de disposer d'informations concernant des éléments pronostiques importants tels que fraction d'éjection VG, classification NYHA, tabagisme, profil lipidique. On ne connait pas non plus les indications qui ont conduit à débuter un traitement anti-inflammatoire. La pathologie douloureuse en cause pourrait théoriquement être responsable d'un risque cardiovasculaire majoré. Les auteurs reconnaissent donc que la possibilité de facteurs confondants ne peut être totalement exclue.
Mais les investigateurs considèrent également, à l'inverse, que les recommandations négatives concernant l'usage de ces drogues chez les patients insuffisants cardiaques ont pu créer un biais excluant les sujets les plus sévèrement et minimisant les effets visibles des AINS. Ils en veulent pour preuve que les malades du groupe 4 se sont vus prescrire moins souvent ces substances que ceux des groupes 1 et 2. Et puis surtout la différence constatée en fonction de la spécialité utilisée ainsi que la relation dose dépendante renforce la suspicion de responsabilité de ces prescriptions sur l'effet négatif constaté.
Le Dr Gunnar Gislasonestime donc dans sa conclusion que « les médecins doivent désormais se montrer extrêmement vigilants dans la prescription de n'importe quel anti-inflammatoire chez l'insuffisant cardiaque. L'action délétère de ces drogues est observée même pour des durées de traitement très courtes avec des AINS très répandus, en vente libre dans de nombreux pays, et à ce titre considérés par beaucoup comme inoffensifs ! »
Références
Liens
16 mars 2009 | Dr Jean-Luc Breda
Télécharger les diapositives Copenhague, Danemark — Selon une étude danoise parue dans le dernier numéro de Archives of Internal Medicine, la prescription d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez des patients insuffisants cardiaques chroniques serait responsable d'un risque accru de décès et de morbidité cardiovasculaire. Le rapport bénéfice-risque devrait donc être soigneusement pesé avant d'administrer ces substances dans cette population. [1]
Le doute planait depuis les résultats de l'étude VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), discréditant l'utilisation du Vioxx chez des sujets présentant une fonction cardiaque altérée. [2]
Mais aucun travail n'avait jusqu'alors exploré les conséquences de la prescription des autres anti-inflammatoires, pourtant réputés favoriser la rétention hydrique, chez ces malades fragiles. Dans le doute, l'American Heart Association recommandait d'éviter absolument les inhibiteurs COX-2 sélectifs et de n'utiliser les autres AINS qu'en seconde intention, après échec des autres classes d'antalgiques.
« Le patient ayant recours aux anti-inflammatoires est généralement une personne âgée, qui souffre de multiples pathologies et qui présente au mieux plusieurs facteurs de risques cardiovasculaires, au pire une maladie cardiaque établie. Il fallait donc absolument tirer au clair les effets de cette classe thérapeutique dans cette population fragilisée » explique le Dr Gunnar H Gislason (Hellerup, Danemark), principal investigateur de l'étude.
Des prescriptions peu rigoureuses…
Le travail publié a consisté à relever dans le Registre National des patients danois (qui répertorie l'ensemble des hospitalisations du pays), tous les cas de sujets âgés de plus de 30 ans admis pour première décompensation cardiaque entre le 1er janvier 1995 et le 31 décembre 2004.
Ces malades furent classés en 4 groupes de gravité en fonction de la sévérité de leur défaillance cardiaque, de leur degré d'insuffisance rénale, de la posologie de diurétiques nécessaire, de la présence ou non d'un diabète.
Les investigateurs ont ensuite fait le rapprochement entre ces individus et le Registre National des Prescriptions (utilisé par l'assurance maladie danoise pour assurer le remboursement des médicaments) pour déterminer lesquels d'entre eux avaient ensuite eu recours aux principaux anti-inflammatoires (et à quelle posologie).
Enfin, la dernière étape a consisté à évaluer le devenir de cette population en retenant comme critères principaux la mortalité et les réhospitalisations pour infarctus ou insuffisance cardiaque.
Finalement, 107 092 cas de défaillance cardiaque furent identifiés et parmi eux 36 354 (33,9 %) eurent au moins une prescription d'anti-inflammatoire au cours du suivi (la durée moyenne de prescription de chaque drogue variant entre 42 et 97 jours).
Les principales substances utilisées sont les inhibiteurs COX-2 sélectifs (rofécoxib et célécoxib), non-sélectifs (ibuprofène et diclofénac), ou autres anti-stéroïdiens comme le naproxène (les autres anti-inflammatoires n'ont été retrouvés que de façon anecdotique). La posologie de chaque prescription était notée « faible » ou « forte » selon un seuil fixé pour chaque substance (25 mg pour rofécoxib, 200 mg pour célécoxib, 1200 mg pour ibuprofène, 100 mg pour diclofénac et 500 mg pour naproxène).
Un total de 60 974 (56,9 %) individus devaient décéder durant l'étude. Les auteurs constatent un surrisque associé à la prescription de la plupart des AINS, plus marqué avec la prise de rofécoxib, célécoxib et diclofénac. Seules de faibles posologies d'ibuprofène et de naproxène semblent dépourvues d'effet délétère.
Par ailleurs 8970 (8,4 %) patients furent hospitalisés pour infarctus du myocarde, avec une prédilection marquée pour les patients traités par AINS et un effet dose-dépendant apparaissant très net pour rofécoxib et diclofénac.
Rechute d'insuffisance cardiaque, mortalité, infarctus
Enfin, 39 984 malades (37,5 %) ont présenté une rechute d'insuffisance cardiaque. Tous les anti-inflammatoires, sans exception cette fois, sont associés à un risque accru. La substance la plus nocive semble être le rofécoxib avec un effet dose indiscutable.
Odd ratios pour la mortalité et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC) et infarctus du myocarde (IDM)
Mortalité
OR (p value)
Hospitalisation pour IC
OR (p value)
Hospitalisation pour IDM
OR (p value)
Rofécoxib
< 25 mg/j
1,19 (0,03)
2,12 (< 0,001)
1,32 (0,18)
> 25 mg/j
4,99 (< 0,001)
6,17 (< 0,001)
2,73 (0.17)
Célécoxib
< 200 mg/j
1,21 (0;06)
1,95 (< 0,001)
1,26 (0,36)
> 200 mg/j
4,11 (< 0,001)
1,48 (0,15)
1,51 (0,29)
Ibuprofène
< 1200 mg/j
0,89 (0,04)
1,36 (< 0,001)
1,28 (0,07)
> 1200 mg/j
6,43 (< 0,001)
1,86 (0,15)
4,51 (< 0,001)
Diclofénac
< 100 mg/j
1,21 (0,01)
1,85 (< 0,001)
1,18 (0.38)
> 100 mg/j
14, 69 (< 0,001)
2,90 (< 0,001)
9,10 (< 0,001)
Naproxène
< 500 mg/j
0,84 (0,29)
1,03 (0,89)
1,31 (0,54)
> 500 mg/j
2,35 (0,002)
1,01 (0,98)
1,33 (0,65)
Autres AINS
1,29 (< 0,001)
1,68 (< 0,001)
1,56 (0,003)
« La première constatation est que plus d'un tiers des patients (34 %) s'est vu prescrire une famille thérapeutique déconseillée. Cela nous en dit long sur la façon dont les praticiens tiennent compte des recommandations formulées par les comités d'experts dans les recommandations ! » regrette le Dr Gislason.
Analysant plus précisément les résultats obtenus avec chaque substance, les auteurs observent un parallèle entre le degré d'inhibition COX-1 et COX-2 obtenu, et la fréquence des effets cardiaques retrouvés. Ils constatent aussi que la sensibilité des individus aux drogues bloquant les COX-2 est très variable d'où la variabilité de la susceptibilité à développer une complication cardiovasculaire.
Beaucoup d'hypothèses sur le mode d'action
La principale hypothèse retenue pour expliquer ces phénomènes fait intervenir la dégradation de la fonction rénale entrainant un déséquilibre de la balance hydrique. La rétention hydro-sodée qui en découle aggrave l'insuffisance cardiaque et favorise l'hypertension.
Un effet prothrombique est également évoqué, mais de nombreuses autres explications sont avancées.
Des travaux réalisés chez l'animal, par exemple, montrent que les AINS peuvent provoquer des modifications structurales du myocarde qui altèrent la contraction VG et augmentent le taux de mortalité.
Malheureusement, il n'est pas possible pour chaque patient de l'étude de disposer d'informations concernant des éléments pronostiques importants tels que fraction d'éjection VG, classification NYHA, tabagisme, profil lipidique. On ne connait pas non plus les indications qui ont conduit à débuter un traitement anti-inflammatoire. La pathologie douloureuse en cause pourrait théoriquement être responsable d'un risque cardiovasculaire majoré. Les auteurs reconnaissent donc que la possibilité de facteurs confondants ne peut être totalement exclue.
Mais les investigateurs considèrent également, à l'inverse, que les recommandations négatives concernant l'usage de ces drogues chez les patients insuffisants cardiaques ont pu créer un biais excluant les sujets les plus sévèrement et minimisant les effets visibles des AINS. Ils en veulent pour preuve que les malades du groupe 4 se sont vus prescrire moins souvent ces substances que ceux des groupes 1 et 2. Et puis surtout la différence constatée en fonction de la spécialité utilisée ainsi que la relation dose dépendante renforce la suspicion de responsabilité de ces prescriptions sur l'effet négatif constaté.
Le Dr Gunnar Gislasonestime donc dans sa conclusion que « les médecins doivent désormais se montrer extrêmement vigilants dans la prescription de n'importe quel anti-inflammatoire chez l'insuffisant cardiaque. L'action délétère de ces drogues est observée même pour des durées de traitement très courtes avec des AINS très répandus, en vente libre dans de nombreux pays, et à ce titre considérés par beaucoup comme inoffensifs ! »
Références
- Gislason GH., Rasmussen J N et coll. Increased Mortality and Cardiovascular Morbidity Associated With Use of NonsteroidalAnti-inflammatory Drugs in Chronic Heart Failure. Arch Intern Med. 2009;169(2):141-149.
- Bombardier C, Laine L, Reicin A et coll.; VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343(21):1520-1528.
Liens
- Surprise ? Dans MEDAL, il n'y [heartwire > Actualités; 25 février 2005]a pas plus de risque thrombotique avec un coxib, l'etoricoxib, qu'avec le diclofenac
[heartwire > Actualités ; 14 novembre 2006 ] - Coxibs et risque cardiovasculaire : la tempête
[Rendez-vous éditoriaux > Au cœur du débat ; 3 mars 2005] - Coxibs et risques cardiovasculaires : retour sur les événements
[heartwire > Actualités ; 25 février 2005] - En cas d'HTA, éviter les coxibs et surveiller les AINS classiques
heartwire > Actualités ; 23 décembre 2005]
