Molecular Medicine (MLM) Molmed (6 lettori)
- Creatore Discussione mb1
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yvad
ADC fantastico
lo immaginavo (che non avresti capito
)scherzo, è come pensavo, se non operi in leva bisogna avere più conti...
grazie e buona giornata a tutti..
Reato
In molle carne vermes nascuntur
Prima è passata di qui!
cloca
voglia di pedalare
Risultati. Nel complesso, 37 pazienti HSV-TK-trattati, abbinati con 140 comandi (71 da coorte PT-Cy) e 69 da coorte TCD trapiantati tra il 2005 e il 2013. La dose raccomandata e la pianificazione delle cellule HSV-TK era 1 x 107 cellule/kg somministrata come infusione endovenosa ogni 30 giorni per un massimo di 4 volte fino a un conteggio di cellule T circolo superiore a 100 al μL. 1St amministrazione dovrebbe verificarsi tra giorno 21 al giorno 49 dopo HSCT. Le caratteristiche al basale di HSV-TK trattati e la popolazione di pazienti di controllo è riassunti nella tabella sottostante.
OS a 1 anno è stata migliorata significativamente nel HSV-TK-gruppo rispetto al gruppo controllo (p = 0,01). I tassi di sopravvivenza erano 49% e 37% per HSV-TK - e controllo del gruppo, rispettivamente. La NRM a 1 anno è stata migliorata anche sul trattamento con HSV-TK, con 43% per il gruppo di controllo e del 22% per il gruppo HSV-TK (p = 0,014). Una differenza a favore del HSV-TK-gruppo potrebbe essere osservata anche per l'incidenza di 1 anno di cronico GvHD con 25% per il gruppo di controllo vs 9% per il gruppo HSV-TK (p = 0,04). Il LFS e il RI non erano differenti fra i gruppi. È interessante notare, queste differenze è rimasta simile se considerando il TCD o i sottogruppi di PT-CY). Insieme, i dati suggeriscono che il beneficio visto in OS è guidato da una riduzione del NRM. Un'ulteriore analisi dei dati di MNR ha rivelato che nel gruppo di controllo 34 di 140 (24%) pazienti deceduti a causa di infezione e 8 di 140 (6%) ha ceduto a causa di GvHD. Nella popolazione HSV-TK 4 (11%) pazienti deceduti a causa dell'infezione e nessun paziente è morto a causa di GvHD. Ciò suggerisce che la riduzione della mortalità NRM nella popolazione HSV-TK è causata sia da una riduzione della morte dovuto l'infezione e a causa di GvHD. Per quanto riguarda sicurezza, nessuna morte è stata attribuita alle cellule HSV-TK. Acuto GvHD risolto in tutti i casi, e l'attivazione del gene di suicidio dal trattamento con GCV ha contribuito al controllo della GvHD.
Conclusione. Il paio abbinato sopra analyzis ha confermato l'impatto positivo e beneficio delle cellule HSV-TK come trattamento adjunctive in haplo- HSCT con un modello di sicurezza accettabile.
Paper: Allogeneic Genetically Modified T Cells (HSV-TK) As Adjunctive Treatment in Haploidentical Hematopoietic Stem-Cell Transplantation (haplo-HSCT) of Adult Patients with High-Risk Hematological Malignancies: A Pair-Matched Analysis from the Acute Leukemia Working Party of EBMT
OS a 1 anno è stata migliorata significativamente nel HSV-TK-gruppo rispetto al gruppo controllo (p = 0,01). I tassi di sopravvivenza erano 49% e 37% per HSV-TK - e controllo del gruppo, rispettivamente. La NRM a 1 anno è stata migliorata anche sul trattamento con HSV-TK, con 43% per il gruppo di controllo e del 22% per il gruppo HSV-TK (p = 0,014). Una differenza a favore del HSV-TK-gruppo potrebbe essere osservata anche per l'incidenza di 1 anno di cronico GvHD con 25% per il gruppo di controllo vs 9% per il gruppo HSV-TK (p = 0,04). Il LFS e il RI non erano differenti fra i gruppi. È interessante notare, queste differenze è rimasta simile se considerando il TCD o i sottogruppi di PT-CY). Insieme, i dati suggeriscono che il beneficio visto in OS è guidato da una riduzione del NRM. Un'ulteriore analisi dei dati di MNR ha rivelato che nel gruppo di controllo 34 di 140 (24%) pazienti deceduti a causa di infezione e 8 di 140 (6%) ha ceduto a causa di GvHD. Nella popolazione HSV-TK 4 (11%) pazienti deceduti a causa dell'infezione e nessun paziente è morto a causa di GvHD. Ciò suggerisce che la riduzione della mortalità NRM nella popolazione HSV-TK è causata sia da una riduzione della morte dovuto l'infezione e a causa di GvHD. Per quanto riguarda sicurezza, nessuna morte è stata attribuita alle cellule HSV-TK. Acuto GvHD risolto in tutti i casi, e l'attivazione del gene di suicidio dal trattamento con GCV ha contribuito al controllo della GvHD.
Conclusione. Il paio abbinato sopra analyzis ha confermato l'impatto positivo e beneficio delle cellule HSV-TK come trattamento adjunctive in haplo- HSCT con un modello di sicurezza accettabile.
Paper: Allogeneic Genetically Modified T Cells (HSV-TK) As Adjunctive Treatment in Haploidentical Hematopoietic Stem-Cell Transplantation (haplo-HSCT) of Adult Patients with High-Risk Hematological Malignancies: A Pair-Matched Analysis from the Acute Leukemia Working Party of EBMT
cloca
voglia di pedalare
Paper: Monocytes Are Required for Both Optimal Anti-Leukemic Efficacy and the Cytokine Release Syndrome By CAR-T Cells: Lessons from an Innovative Xenotolerant Mouse Model
Risultati: SGM3-derivato le cellule di T sono state trasdotte ex vivo con un CD19 o un'AUTO CD44v6 (entrambi con un CD28 design 2 G) dopo l'attivazione con CD3/CD28-perline e IL-7/IL-15, risultante in un CD45RA preferenziale e funzionale + CD62L + / CD95 + staminali memoria delle cellule T (TSCM) fenotipo. Una volta trasferito in destinatari secondari precedentemente innestati con un CD19 + / linea cellulare leucemica CD44v6, CD19 o CD44v6 AUTO-T cellule ugualmente clearance mediata veloce del tumore sia nelle impostazioni di alta e bassa del tumore-onere, in assenza di malessere o livelli elevati di IL-6 umani in vivo. A intervalli di tempo più tardi (dopo 100d), tuttavia, circa il 50% dei topi rispondenti ricaduto malgrado il significativo AUTO-T persistenza delle cellule in vivo (> 50 cellule per microlitro). Una frazione significativa delle recidive di leucemia sono stati caratterizzati da giù-regolazione post-trascrizionale dell'espressione CD44v6 o perdita di CD19, rispettivamente. Al contrario, trasferimento secondario derivato SGM3 AUTO-delle cellule di T in topi leucemici SGM3 che erano stato precedentemente umanizzati con HSCs ha provocato lo sviluppo di una sindrome clinica simile rispetto al CRS osservato negli studi clinici (febbre alta, livelli elevati IL-6, TNF-alfa e del siero amiloide A - analogico del mouse di proteina C - reattiva in esseri umani), con conseguente mortalità del 30%. La CRS è stato anticipato e accorciato per CD44v6 confrontata con cellule CD19 AUTO-T e peggio nel caso 4-1BB confrontato con l'originale CD28 2G AUTO disegni. In maniera sconvolgente, topi riprendendo da CRS beneficiato le remissioni durevoli leucemiche, ancora sperimentato duraturo della B-cellula di CD19 + o CD44v6 + aplasias del monocito. Profondità della remissione è stata confermata nei destinatari "terziari", che non hanno sviluppato la leucemia dopo l'infusione di cellule del midollo osseo da topi nella remissione 150D dall'infusione delle cellule AUTO-T. È interessante notare che, in questo modello, tocilizumab amministrazione al momento dell'infusione delle cellule CD19 o CD44v6 AUTO-T in modo efficiente ha impedito il CRS, ma non ha interferito con i loro effetti anti-leucemiche comparabili e a lungo termine. Al contrario, che impoveriscono lo strato di monociti/macrofagi prima dell'infusione di cellule terapeutiche AUTO-T da clodronate o lyposomal o dal profilattico CD44v6 AUTO-T cellule ha inibito lo sviluppo CRS, ma inoltre ha provocato significativamente peggiore sopravvivenza libera da leucemia (a 250d, 0% contro 80%, P < 0,0001).
Conclusioni: Un numero di lezioni possa essere apprese da questo modello di mouse innovativo governo di immunoterapia delle cellule AUTO-T: i monociti sono necessari per entrambi i) ottima efficacia anti-leucemica e ii) il verificarsi di CRS; III) tocilizumab previene la CRS senza interferire con l'efficacia; IV) aplasia monociti indotta dalle cellule CD44v6 AUTO-T non influisce sulla loro efficacia, almeno in ambito theraeputic e può migliorare la tossicità CRS. Per quanto riguarda le cellule CD44v6 AUTO-T, questo modello potrebbe essere usato per predire in modo efficace l'efficacia e associati tossicità di nuove terapie cellulari AUTO-T, accelerare il loro sviluppo clinico
Risultati: SGM3-derivato le cellule di T sono state trasdotte ex vivo con un CD19 o un'AUTO CD44v6 (entrambi con un CD28 design 2 G) dopo l'attivazione con CD3/CD28-perline e IL-7/IL-15, risultante in un CD45RA preferenziale e funzionale + CD62L + / CD95 + staminali memoria delle cellule T (TSCM) fenotipo. Una volta trasferito in destinatari secondari precedentemente innestati con un CD19 + / linea cellulare leucemica CD44v6, CD19 o CD44v6 AUTO-T cellule ugualmente clearance mediata veloce del tumore sia nelle impostazioni di alta e bassa del tumore-onere, in assenza di malessere o livelli elevati di IL-6 umani in vivo. A intervalli di tempo più tardi (dopo 100d), tuttavia, circa il 50% dei topi rispondenti ricaduto malgrado il significativo AUTO-T persistenza delle cellule in vivo (> 50 cellule per microlitro). Una frazione significativa delle recidive di leucemia sono stati caratterizzati da giù-regolazione post-trascrizionale dell'espressione CD44v6 o perdita di CD19, rispettivamente. Al contrario, trasferimento secondario derivato SGM3 AUTO-delle cellule di T in topi leucemici SGM3 che erano stato precedentemente umanizzati con HSCs ha provocato lo sviluppo di una sindrome clinica simile rispetto al CRS osservato negli studi clinici (febbre alta, livelli elevati IL-6, TNF-alfa e del siero amiloide A - analogico del mouse di proteina C - reattiva in esseri umani), con conseguente mortalità del 30%. La CRS è stato anticipato e accorciato per CD44v6 confrontata con cellule CD19 AUTO-T e peggio nel caso 4-1BB confrontato con l'originale CD28 2G AUTO disegni. In maniera sconvolgente, topi riprendendo da CRS beneficiato le remissioni durevoli leucemiche, ancora sperimentato duraturo della B-cellula di CD19 + o CD44v6 + aplasias del monocito. Profondità della remissione è stata confermata nei destinatari "terziari", che non hanno sviluppato la leucemia dopo l'infusione di cellule del midollo osseo da topi nella remissione 150D dall'infusione delle cellule AUTO-T. È interessante notare che, in questo modello, tocilizumab amministrazione al momento dell'infusione delle cellule CD19 o CD44v6 AUTO-T in modo efficiente ha impedito il CRS, ma non ha interferito con i loro effetti anti-leucemiche comparabili e a lungo termine. Al contrario, che impoveriscono lo strato di monociti/macrofagi prima dell'infusione di cellule terapeutiche AUTO-T da clodronate o lyposomal o dal profilattico CD44v6 AUTO-T cellule ha inibito lo sviluppo CRS, ma inoltre ha provocato significativamente peggiore sopravvivenza libera da leucemia (a 250d, 0% contro 80%, P < 0,0001).
Conclusioni: Un numero di lezioni possa essere apprese da questo modello di mouse innovativo governo di immunoterapia delle cellule AUTO-T: i monociti sono necessari per entrambi i) ottima efficacia anti-leucemica e ii) il verificarsi di CRS; III) tocilizumab previene la CRS senza interferire con l'efficacia; IV) aplasia monociti indotta dalle cellule CD44v6 AUTO-T non influisce sulla loro efficacia, almeno in ambito theraeputic e può migliorare la tossicità CRS. Per quanto riguarda le cellule CD44v6 AUTO-T, questo modello potrebbe essere usato per predire in modo efficace l'efficacia e associati tossicità di nuove terapie cellulari AUTO-T, accelerare il loro sviluppo clinico
cloca
voglia di pedalare
Paper: Impact of Immune Reconstitution (IR) and Graft-Versus-Host Disease (GvHD) on Clinical Outcomes after Treatment with Donor T Cells Transduced to Express the Herpes Simplex Virus Thymidine-Kinase Suicide Gene (TK cells) in Acute Leukemia Patients Undergoing Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)
Sfondo: Haploidentical HSCT è una piattaforma prontamente disponibile per la maggior parte delle pazienti che difettano di un donatore HLA-abbinato, ma la cellula T impoverito (TCD) approccio senza alcuna terapia cellulare post-trapianto donatore è alterato da alta mortalità non-relapse (NRM) a causa di IR lento, mentre la cellula T piena (TCR) l'approccio seguito da ciclofosfamide e la terapia immunosopressiva è ostacolata dall'alta GvHD cronico e l'incidenza di recidiva (RI)
Metodi: L'impatto di IR e TK-cell dose sugli esiti è stata valutata in 45 pazienti con le malignità ematologiche diversi trattati con infusioni di TK mensile da 1 a 4 (0.1-1.0x107/ Kg, 21-49 giorni dopo aploidentico HSCT) in una prova di fase 2 (n = 30; Lancet Oncol 2009; 10: 489) e nel braccio sperimentale di una fase in corso 3 trial (n = 15; NCT00914628). Tempo mediano di follow-up per pazienti trattati con TK era 3,7 anni (range interquartile [IQR], 1.5-8.5). Misure di risultato incluso 1 anno NRM, nel complesso la sopravvivenza (OS), sopravvivenza libera da leucemia (LFS), rapporti di RI e GvHD. Hazard (HR) e rapporti di probabilità (o) sono stati derivati da regolato per i fattori di rischio della linea di base dei modelli di regressione. IR (cellule di T ≥ 100 / µ l) è stato modellato come covariata dipendente dal tempo. Questi dati aggregati sono stati la base per il parere positivo per eventuale autorizzazione alla commercializzazione recentemente concesso per le cellule di TK (www.ema.europe.eu/EPAR/Zalmoxis)
Risultati: IR è stata realizzata da 34 pazienti (76%) dopo una mediana di due infusioni di TK (IQR, 1 - 2), una dose cumulativa mediana cella di 1.3x107/ kg (1,0-2,4) e un tempo mediano dalla HSCT di 83 giorni (65-108). IR non è stato influenzato da fattori di rischio della linea di base o dosi di TK-cellula ed è stato associato con una riduzione NRM (12% vs 75%; p < 0,0001) e migliorato LFS (HR = 0.20; p = 0,005) e OS (HR = 0,08; p < 0,0001). Grado II-IV GvHD acuta (35%; grado III-IV: 7%) era non correlate alla dose di TK-cella e si è verificato quasi esclusivamente in IR (o = 7.0; p = 0,07) e pazienti di sesso femminile (o = 9,7; p = 0,007). Solo un paziente ha avuto de novo GvHD cronico. Tutti GvHD eventi completamente risolti (mediana, 14 giorni; 10-27) dopo induzione di suicidio-genica con ganciclovir (mediana, 15 giorni; 13-16). Cumulativo RI (31%) non hanno differito secondo IR, mentre si era inversamente correlata alla dose di TK-cella, con tassi di ricaduta in diminuzione (60%, 33% e 0%) osservato con cella dosi crescenti (< 1.0, 1.0-2.4 e > 2.4x107, rispettivamente; p = 0,004). TK pazienti hanno avuti risultati significativi in OS (51%), NRM (20%) e GvHD cronico (6%). D'importanza, TK pazienti con grado GvHD acuto II-IV trattati con ganciclovir sperimentato alti tassi di OS (67%), confermando così la capacità del macchinario TK di selettivamente le cellule effettrici di GvHD, risparmiando un protettivo di vasto repertorio contro le infezioni e ricorrenza di leucemia
Conclusioni: Trattamento della TK-cellula è caratterizzata da precoce IR e controllo completo di GvHD che si traducono in una migliore NRM e OS e dagli effetti antileucemici dose-correlati, con i risultati nel complesso molto favorevolmente il confronto con quelli degli attuali approcci alla aploidentico HSCT
Sfondo: Haploidentical HSCT è una piattaforma prontamente disponibile per la maggior parte delle pazienti che difettano di un donatore HLA-abbinato, ma la cellula T impoverito (TCD) approccio senza alcuna terapia cellulare post-trapianto donatore è alterato da alta mortalità non-relapse (NRM) a causa di IR lento, mentre la cellula T piena (TCR) l'approccio seguito da ciclofosfamide e la terapia immunosopressiva è ostacolata dall'alta GvHD cronico e l'incidenza di recidiva (RI)
Metodi: L'impatto di IR e TK-cell dose sugli esiti è stata valutata in 45 pazienti con le malignità ematologiche diversi trattati con infusioni di TK mensile da 1 a 4 (0.1-1.0x107/ Kg, 21-49 giorni dopo aploidentico HSCT) in una prova di fase 2 (n = 30; Lancet Oncol 2009; 10: 489) e nel braccio sperimentale di una fase in corso 3 trial (n = 15; NCT00914628). Tempo mediano di follow-up per pazienti trattati con TK era 3,7 anni (range interquartile [IQR], 1.5-8.5). Misure di risultato incluso 1 anno NRM, nel complesso la sopravvivenza (OS), sopravvivenza libera da leucemia (LFS), rapporti di RI e GvHD. Hazard (HR) e rapporti di probabilità (o) sono stati derivati da regolato per i fattori di rischio della linea di base dei modelli di regressione. IR (cellule di T ≥ 100 / µ l) è stato modellato come covariata dipendente dal tempo. Questi dati aggregati sono stati la base per il parere positivo per eventuale autorizzazione alla commercializzazione recentemente concesso per le cellule di TK (www.ema.europe.eu/EPAR/Zalmoxis)
Risultati: IR è stata realizzata da 34 pazienti (76%) dopo una mediana di due infusioni di TK (IQR, 1 - 2), una dose cumulativa mediana cella di 1.3x107/ kg (1,0-2,4) e un tempo mediano dalla HSCT di 83 giorni (65-108). IR non è stato influenzato da fattori di rischio della linea di base o dosi di TK-cellula ed è stato associato con una riduzione NRM (12% vs 75%; p < 0,0001) e migliorato LFS (HR = 0.20; p = 0,005) e OS (HR = 0,08; p < 0,0001). Grado II-IV GvHD acuta (35%; grado III-IV: 7%) era non correlate alla dose di TK-cella e si è verificato quasi esclusivamente in IR (o = 7.0; p = 0,07) e pazienti di sesso femminile (o = 9,7; p = 0,007). Solo un paziente ha avuto de novo GvHD cronico. Tutti GvHD eventi completamente risolti (mediana, 14 giorni; 10-27) dopo induzione di suicidio-genica con ganciclovir (mediana, 15 giorni; 13-16). Cumulativo RI (31%) non hanno differito secondo IR, mentre si era inversamente correlata alla dose di TK-cella, con tassi di ricaduta in diminuzione (60%, 33% e 0%) osservato con cella dosi crescenti (< 1.0, 1.0-2.4 e > 2.4x107, rispettivamente; p = 0,004). TK pazienti hanno avuti risultati significativi in OS (51%), NRM (20%) e GvHD cronico (6%). D'importanza, TK pazienti con grado GvHD acuto II-IV trattati con ganciclovir sperimentato alti tassi di OS (67%), confermando così la capacità del macchinario TK di selettivamente le cellule effettrici di GvHD, risparmiando un protettivo di vasto repertorio contro le infezioni e ricorrenza di leucemia
Conclusioni: Trattamento della TK-cellula è caratterizzata da precoce IR e controllo completo di GvHD che si traducono in una migliore NRM e OS e dagli effetti antileucemici dose-correlati, con i risultati nel complesso molto favorevolmente il confronto con quelli degli attuali approcci alla aploidentico HSCT
alicetta
Molmed, boia chi la molla!!!
...roba da strike
- Stato