Paper: Impact of Immune Reconstitution (IR) and Graft-Versus-Host Disease (GvHD) on Clinical Outcomes after Treatment with Donor T Cells Transduced to Express the Herpes Simplex Virus Thymidine-Kinase Suicide Gene (TK cells) in Acute Leukemia Patients Undergoing Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)
Sfondo: Haploidentical HSCT è una piattaforma prontamente disponibile per la maggior parte delle pazienti che difettano di un donatore HLA-abbinato, ma la cellula T impoverito (TCD) approccio senza alcuna terapia cellulare post-trapianto donatore è alterato da alta mortalità non-relapse (NRM) a causa di IR lento, mentre la cellula T piena (TCR) l'approccio seguito da ciclofosfamide e la terapia immunosopressiva è ostacolata dall'alta GvHD cronico e l'incidenza di recidiva (RI)
Metodi: L'impatto
di IR e TK-cell dose sugli esiti è stata valutata in 45 pazienti con le malignità ematologiche diversi trattati con infusioni di TK mensile da 1 a 4 (0.1-1.0x107/ Kg, 21-49 giorni dopo aploidentico HSCT) in una prova di fase 2 (n = 30; Lancet Oncol 2009; 10: 489) e nel braccio sperimentale di una fase in corso 3 trial (n = 15; NCT00914628). Tempo mediano di follow-up per pazienti trattati con TK era 3,7 anni (range interquartile [IQR], 1.5-8.5). Misure di risultato incluso 1 anno NRM, nel complesso la sopravvivenza (OS), sopravvivenza libera da leucemia (LFS), rapporti di RI e GvHD. Hazard (HR) e rapporti di probabilità (o) sono stati derivati da regolato per i fattori di rischio della linea di base dei modelli di regressione. IR (cellule di T ≥ 100 / µ l) è stato modellato come covariata dipendente dal tempo. Questi dati aggregati sono stati la base per il parere positivo per eventuale autorizzazione alla commercializzazione recentemente concesso per le cellule di TK (
www.ema.europe.eu/EPAR/Zalmoxis)
Risultati: IR è stata realizzata da 34 pazienti (76%) dopo una mediana di due infusioni di TK (IQR, 1 - 2), una dose cumulativa mediana cella di 1.3x107/ kg (1,0-2,4) e un tempo mediano dalla HSCT di 83 giorni (65-108). IR non è stato influenzato da fattori di rischio della linea di base o dosi di TK-cellula ed è stato associato con una riduzione NRM (12% vs 75%; p < 0,0001) e migliorato LFS (HR = 0.20; p = 0,005) e OS (HR = 0,08; p < 0,0001). Grado II-IV GvHD acuta (35%; grado III-IV: 7%) era non correlate alla dose di TK-cella e si è verificato quasi esclusivamente in IR (o = 7.0; p = 0,07) e pazienti di sesso femminile (o = 9,7; p = 0,007). Solo un paziente ha avuto de novo GvHD cronico. Tutti GvHD eventi completamente risolti (mediana, 14 giorni; 10-27) dopo induzione di suicidio-genica con ganciclovir (mediana, 15 giorni; 13-16). Cumulativo RI (31%) non hanno differito secondo IR, mentre si era inversamente correlata alla dose di TK-cella, con tassi di ricaduta in diminuzione (60%, 33% e 0%) osservato con cella dosi crescenti (< 1.0, 1.0-2.4 e > 2.4x107, rispettivamente; p = 0,004). TK pazienti hanno avuti risultati significativi in OS (51%), NRM (20%) e GvHD cronico (6%). D'importanza, TK pazienti con grado GvHD acuto II-IV trattati con ganciclovir sperimentato alti tassi di OS (67%), confermando così la capacità del macchinario TK di selettivamente le cellule effettrici di GvHD, risparmiando un protettivo di vasto repertorio contro le infezioni e ricorrenza di leucemia
Conclusioni: Trattamento della TK-cellula è caratterizzata da precoce IR e controllo completo di GvHD che si traducono in una migliore NRM e OS e dagli effetti antileucemici dose-correlati, con i risultati nel complesso molto favorevolmente il confronto con quelli degli attuali approcci alla aploidentico HSCT