Studio registrativo per la valutazione comparativa dell’efficacia di
XYOTAX™ rispetto a Taxol® in donne affette da tumore polmonare
avanzato
Una nuova chemioterapia biologicamente potenziata può aumentare la sopravvivenza
nelle donne
6 Dicembre 2005, Seattle e Bresso — Cell Therapeutics Inc. (CTI) (NASDAQ e MTAX:
CTIC) ha annunciato oggi di avere pianificato l’avvio di uno studio clinico in prima linea con
XYOTAX (paclitaxel poliglumex) in confronto a paclitaxel in sole pazienti donne con un
ridotto performance status (PS2) affette da tumore polmonare non-microcitoma in fase avanzata
(non-small cell lung cancer, NSCLC). Lo studio, noto come PIONEER 1, è il primo studio
regolatorio sul tumore polmonare condotto esclusivamente nella donna e prevede il
reclutamento di 600 pazienti nei prossimi 12-24 mesi.
“E’ diventato sempre più importante acquisire una maggior conoscenza del ruolo biologico
degli estrogeni nello sviluppo e nella progressione del tumore polmonare, soprattutto per la
presenza di un sempre maggior numero di donne, comprese quelle non fumatrici, cui viene
diagnosticata questa malattia spesso a una età più precoce e con esiti diversi rispetto agli
uomini” ha detto Kathy Albain, M.D., Professore di Medicina, Ematologia e Oncologia,
Direttore di Thoracic Oncology and Breast Clinical Research, Loyola University Health System,
e presidente dello steering committee per lo studio clinico PIONEER 1. “Studi clinici che
mettano a fuoco e utilizzino nuovi dati di biologia del tumore polmonare nelle donne sono attesi
da molto tempo. I risultati saranno funzionali allo sviluppo di terapie mirate, possibilmente
basate sul genere, o ancora di più, sulla biologia molecolare della malattia. I dati esplorativi
ottenuti dagli studi iniziali con XYOTAX sono stimolanti e permettono di convalidare il
disegno dello studio prospettico PIONEER 1.”
Dati presentati al 23° Simposio della Chemotherapy Foundation
Questa notizia è stata ripresa dalla presentazione effettuata al 23° Simposio della Chemotherapy
Foundation tenutosi a New York all’inizio di Novembre durante il quale sono stati forniti nuovi
dati a supporto del razionale scientifico di un maggiore beneficio di sopravvivenza nelle donne
con NSCLC trattate con XYOTAX nei confronti della chemioterapia standard.
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Nella sua presentazione Suresh Ramalingam, M.D., Assistant Professor di Medicina, Università
di Pittsburgh, Cancer Institute, ha riportato i dati in base ai quali il pathway mediato dai recettori
per gli estrogeni gioca un ruolo importante nella biologia del NSCLC sia nell’uomo che nella
donna. Presentando dati preliminari, il Dr. Ramalingam ha riportato che l’esposizione di cellule
del tumore polmonare agli estrogeni aumenta l’espressione del gene della catepsina B, un
enzima critico nel metabolismo dello XYOTAX, consentendo il rilascio di paclitaxel attivo
nella cellula tumorale.
“Questi dati suggeriscono che le pazienti con un livello di estrogeni nella norma possono trarre
beneficio dal trattamento con XYOTAX a causa del favorevole effetto che gli estrogeni hanno
sul metabolismo di XYOTAX,” ha sottolineato il Dr. Ramalingam.
Mark A. Socinski, M.D., Associate Professor di Medicina, Multidisciplinary Thoracic Oncology
Program, Lineberger Comprehensive Cancer Center, Università della North Carolina Chapel
Hill, ha presentato i dati clinici combinati degli studi clinici di CTI STELLAR 3 e 4. Nelle 198
donne trattate in quegli studi è stata osservata una maggiore sopravvivenza in quelle che
avevano ricevuto XYOTAX (p=0,03). L’effetto più rilevante si è notato nelle donne con meno
di 55 anni - che erano presumibilmente in una fase di pre-menopausa - trattate con XYOTAX in
confronto a quelle trattate con la chemioterapia standard (sopravvivenza mediana 10,0 contro
5,3 mesi, hazard ratio=0,51, log rank p=0,038). Pur osservando un trend positivo di
sopravvivenza (p= 0,134) nelle donne di 55 o più anni (in post-menopausa), il beneficio
maggiore riportato nelle donne più giovani dimostra che gli estrogeni possono avere un impatto
positivo in pazienti trattate con XYOTAX. I risultati ottenuti nello studio clinico STELLAR 3,
nel quale sono stati analizzati retrospettivamente i livelli plasmatici di estrogeni, supportano
ulteriormente questa tesi. Indipendentemente dall’età, le pazienti con livelli di estrogeni più
elevati trattate con la combinazione XYOTAX e carboplatino, hanno mostrato un significativo
incremento della sopravvivenza rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel e carboplatino
(sopravvivenza mediana 10,2 mesi contro 5,5 mesi, hazard ratio=0,54, log rank p=0,039).
“Questi dati sono eccitanti e forniscono una forte correlazione scientifica tra gli estrogeni e
l’efficacia di XYOTAX, un agente chemioterapico biologicamente potenziato, nel trattamento
delle donne con tumore polmonare,” ha sottolineato il Dr. Socinski. “Questi risultati aprono una
nuova strada per la ricerca clinica verso una terapia genere-specifica non solo nel tumore
polmonare ma anche in una serie di tumori noti per l’espressione di recettori per gli estrogeni”.
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“Queste presentazioni sottolineano come un effetto degli estrogeni sul metabolismo dello
XYOTAX nel tumore potrebbe condurre ad un’aumentata efficacia nella donna con tumore
polmonare. E’ importante notare che nei maschi l’efficacia di XYOTAX è risultata simile a
quella di agenti standard, ma XYOTAX presenta notevoli vantaggi in termini di tollerabilità e
praticità d’impiego rispetto alle terapie esistenti sia nell’uomo che nella donna, in particolare se
usato come agente singolo” ha detto Jack W. Singer, M.D., Chief Medical Officer di CTI.
Differenze legate al genere nel tumore polmonare
Numerosi studi hanno indicato che, in confronto agli uomini, le donne fumatrici hanno una
maggior predisposizione a sviluppare il tumore polmonare ad un’età più precoce e a più bassi
livelli di esposizione al fumo di sigaretta. Le donne non fumatrici sono a rischio maggiore di
sviluppare il tumore polmonare rispetto agli uomini non fumatori. La ricerca sinora si è
focalizzata sull’influenza delle differenze farmacogenetiche tra uomini e donne e sul ruolo degli
estrogeni per spiegare tali evidenze. Gli estrogeni aumentano gli effetti degli agenti cancerogeni
nell’ambiente e nel fumo, portando probabilmente a rischi maggiori di tumore NSCLC; una
volta che il tumore si è manifestato, gli estrogeni ne accelerano lo sviluppo.
Il fatto che le donne abbiano livelli di estrogeni più elevati rispetto agli uomini, e le donne più
giovani abbiano livelli di estrogeni più elevati rispetto a quelle di età matura, può spiegare in
parte il maggior rischio di questi soggetti di sviluppare il tumore NSCLC. L’identificazione di
strategie terapeutiche favorevolmente influenzate dagli estrogeni potrebbe fornire un approccio
terapeutico genere-specifico nel trattamento del NSCLC.
Il protocollo dello studio clinico PIONEER 1
Lo studio clinico denominato PIONEER 1 prevede l’avvio del reclutamento delle pazienti nel
dicembre 2005 negli Stati Uniti, in Europa dell’Est e in America Latina, arruolando 600 pazienti
donne PS2 mai trattate in precedenza con chemioterapici affette da NSCLC in stadio avanzato.
Ogni braccio dello studio sarà composto da circa 300 pazienti randomizzati per il trattamento
con XYOTAX (175mg/m2) o con paclitaxel (175mg/m2) una volta ogni 3 settimane. L’obiettivo
primario è una sopravvivenza superiore dei pazienti trattati con XYOTAX. I numerosi obiettivi
secondari includono il controllo della malattia, la frequenza di risposta in pazienti con malattia
misurabile, il tempo di progressione della malattia e i sintomi ad essa correlati.
XYOTAX
XYOTAX (paclitaxel poliglumex) è un farmaco chemioterapico biologicamente potenziato che
unisce paclitaxel, il componente attivo nel Taxol®, ad un polimero poliglutammico
biodegradabile originando una nuova entità chimica. Quando è legato al polimero, paclitaxel è
inattivo.
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Questo evita potenzialmente che i tessuti normali vengano esposti ad alte concentrazioni del
chemioterapico attivo in forma libera, e agli effetti tossici ad esso associati. I vasi sanguigni del
tessuto tumorale, a differenza dei vasi sanguigni del tessuto sano, sono permeabili al passaggio
di molecole come il poliglutammato. Una volta all’interno della cellula tumorale, gli enzimi
metabolizzano il polimero proteico rilasciando il chemioterapico paclitaxel. In base a studi
preclinici, sembra che XYOTAX venga preferenzialmente trattenuto dai vasi sanguigni del
tessuto tumorale permettendo la localizzazione nel tumore di una quota significativamente
maggiore della dose di chemioterapico. Studi preclinici e clinici supportano l’ipotesi che il
metabolismo di XYOTAX da parte delle cellule del tumore polmonare possa essere influenzato
dagli estrogeni che potrebbero portare a un maggiore rilascio di paclitaxel e a maggiore efficacia
nelle donne con tumore polmonare rispetto a chemioterapici non biologicamente migliorati.
