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Massimiliano
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L'ipotiroidismo
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Diagnosi e terapia
L’ipotiroidismo è una condizione derivata da un'insufficiente produzione o da una ridotta azione periferica degli ormoni tiroidei. Può insorgere dalla vita intrauterina fino alla senescenza. L’ipotiroidismo è caratterizzato da una riduzione generalizzata delle funzioni metaboliche che più spesso si manifestano lentamente sotto forma di una riduzione dell’attività fisica e mentale. La presentazione clinica può variare da subclinica a conclamata e può anche dipendere dall’età del paziente, dalla razza, dalle condizioni fisiche e dalla velocità di insorgenza dell’ipotiroidismo. In molti casi spontanei, la diminuzione della funzione tiroidea avviene gradualmente, con progressione dall’ipotiroidismo subclinico fino all’ipotiroidismo conclamato. Sebbene i sintomi clinci possono suggerire un ipotiroidismo, questi usualmente non sono sufficientemente specifici per formulare una diagnosi, che può essere confermata solo con i dosaggi ormonali.
L’ipotiroidismo può essere associato con altre malattie che possono presentare una diminuzione (tiroidite) o un aumento (gozzo) del volume ghiandolare.
Alcuni pazienti possono presentare una sintomatologia di ipotiroidismo conclamato con minime variazioni dei livelli ormonali, mentre altri possono avere una sintomatologia sfumata, ma con marcate alterazioni della funzionalità tiroidea. Alcuni pazienti possono presentare livelli degli ormoni tiroidei che suggeriscono una malattia di base più complessa.
A causa dell’ampio spettro di effetti fisiologici degli ormoni tiroidei, l’ipotiroidismo può determinare un ritardo mentale irreversibile e una riduzione della crescita se non trattato con terapia sostitutiva entro le prime settimane dopo la nascita. Per questo motivo è stat reso obbligatorio il test di screening per l’ipotiroidismo nel neonato. In molti pazienti con ipotiroidismo insorto al di sopra dei 3 anni la maggior parte degli effetti della malattia possono essere corretti con la terapia sostitutiva.
Epidemiologia dell’ipotiroidismo
Nella sua forma conclamata l’ipertiroidismo è una condizione relativamente comune, con una prevalenza di circa il 2% nelle donne adulte e dello 0,2% nei maschi adulti. Gli anziani ultrasessantenni, hanno un’elevata incidenza di ipotiroidismo subclinico rispetto ai giovani adulti, con prevalenza di circa il 6% nelle donne e di circa il 2% negli uomini. L’ipotiroidismo può essere causato da alterazioni della tiroide (primario), dell’ipofisi (secondario) o dell’ipotalamo (terziario). Le forme secondaria e terziaria sono entrambe definite col nome di ipotiroidismo centrale.
Raramente l’ipotiroidismo è causato da una mutazione dei recettori per gli ormoni tiroidei, la quale produce una sindrome caratterizzata da una variabile resistenza all’azione degli ormoni tiroidei.
In oltre il 95% dei pazienti l’ipotiroidismo è causato da una disfunzione primitiva della tiroide. La tabella 1 elenca alcuni dei fattori associati ad un aumentato rischio di sviluppare un ipotiroidismo.
Fisiologia della tiroide
Gli ormoni tiroidei sono le uniche sostanze di rilevanza biologica che contengono iodio. Le cellule tiroidee estraggono attivamente lo iodio dal plasma e lo concentrano nella ghiandola. Una volta internalizzato nella tiroide lo iodio è ossidato prima di fissarlo ai residui tirosinici della tireoglobulina. L’ossidazione dello iodio è catalizzata dall’enzima perossidasi. La secrezione degli ormoni tiroidei dipende soprattutto dalla proteolisi della tireoglobulina, con formazione delle iodotiroinine che sono accoppiate tra loro a formare 3,5,3’-triiodo-L-tironina (T3) e la 3,5,3’,5’-tetraiodo-L-tironina (T4). Questa reazione di accoppiamento è anch’essa catalizzata dalla perossidasi tiroidea.
La tiroide normale produce tutta la T4 circolante e all’incirca il 20% di tutta la T3 circolante.
Molta dell’attività biologica degli ormoni tiroidei è dovuta agli effetti della T3 sulle cellule bersaglio, poiché ha una grande affinità per il recettore per gli ormoni tiroidei ed è approssimamente da 4 a 10 volte più potente rispetto alla T4. Poiché l’80% della T3 sierica deriva dalla desiodazione della T4 nei tessuti (ad esempio fegato e reni) e poichè il recettore per l’ormone tiroideo lega preferenzialmente la T3, la T4 è considerata un proormone.
Quando la T4 e la T3 sono rilasciate in circolo queste si legano a 3 importanti proteine plasmatiche – la thyroxine binding globulin (TBG), la transtiretina (thyroxine binding prealbumine o TBPA) e l’albumina. La TBG ha un’elevata affinità per la T4 e la T3, ma una bassa capacità, mentre l’albumina ha una bassa affinità, ma un’elevata capacità. E’ generalmente accettato che la T4 e la T3 sono inattive quando legate alle proteine plasmatiche e solo le frazioni libere sono in grado di legarsi ai recettori specifici per gli ormoni tiroidei nei tessuti periferici e quindi sono in possesso di attività biologica.
Normalmente circa lo 0.03% della T4 e lo 0.5% della T3 non è legato alle proteine plasmatiche (frazioni libere).
Variazioni nella struttura e nella produzione delle maggiori proteine di trasporto degli ormoni tiroidei possono essere congenite o acquisite. Sebbene queste condizioni possono influenzare il legame della quota totale della T4 e della T3, in genere non hanno effetto sulla concentrazione sierica delle frazioni libere degli ormoni tiroidei e quindi sul funzionamento della tiroide. Comunque variazioni della capacità di legame delle proteine di trasporto degli ormoni tiroidei possono significativamente influenzare la misurazione della concentrazione degli ormoni totali e con ciò complicare la diagnosi di ipotiroidismo. Ad esempio, aumentati livelli di ormoni tiroidei totali sono associati con eccesso di TBG, ipertiroxinemia familiare disalbuminemica e ipertiroxinemia transtiretina-associata, mentre diminuiti livelli di ormoni tiroidei totali sono stati trovati in pazienti con deficit di TBG.
Poiché i pazienti con anormali livelli di proteine leganti l’ormone tiroideo usualmente non hanno sintomi obiettivi di alterato funzionamento della tiroide e nessuna alterazione tiroidea alla palpazione, questi sono spesso impropriamente trattati per una patologia tiroidea. Perciò nei pazienti con test di funzionalità tiroidea atipici è importante considerare le anormalità delle proteine di trasporto degli ormoni tiroidei. L’accuratezza della diagnosi di patologia tiroidea è più difficile in pazienti con multiple alterazioni delle proteine leganti gli ormoni tiroidei. La tabella 2 elenca i fattori e le condizioni che alterano le proteine di trasporto degli ormoni tiroidei e possono rendere difficoltosa la diagnosi di ipotiroidismo.
Regolazione centrale della secrezione degli ormoni tiroidei
La tiroide è controllata dall’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. L’ipofisi anteriore produce l’ormone stimolante la tiroide (TSH), una glicoproteina che interagisce con specifici recettori sulle cellule della tiroide e stimola la sintesi e la secrezione di ormoni tiroidei.
La sintesi e il rilascio del TSH da parte dell’ipofisi è influenzato dagli ormoni tiroidei e dal peptide ipotalamico TRH. L’attività della tiroide è regolata da un feed-back negativo neuroendocrino, nel quale l’ormone tiroideo interagisce con specifici recettori sui pituiciti inibendo la secrezione del TSH e nell’ipotalamo del TRH. L’ormone tiroideo determina una riduzione dose-dipendente della risposta del TSH al TRH. E’ anche evidente che la funzione tiroidea è controllata da un feedback negativo breve, nel quale l’ormone tiroideo inibisce la risposta della tiroide al TSH .
Le interazioni lungo l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide mantengono stabile la quantità di ormoni tiroidei circolanti. Perciò anomalie dei livelli di TSH quasi sempre indicano la presenza di una patologia tiroidea nascosta. Sebbene molti studi hanno evidenziato che ormoni, citochine, neurotrasmettitori e peptidi oppioidi regolano la secrezione del TSH, la rilevanza fisiologica della loro azione non è stata completamente chiarita.
Gli effetti del TSH sulla tiroide sono numerosi e complessi. Aumenta il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi e stimola la proliferazione cellulare. In più il TSH aumenta la sintesi della perossidasi tiroidea, della tireoglobulina e della captazione dello iodio all’interno delle cellule follicolari e la sua incorporazione nella tiroide.
L’estrazione dello iodio dal plasma e la sua concentrazione da parte delle cellule tiroidee è un meccanismo saturabile, energia-dipendente, che produce un aumento di livello di iodio intracellulare da 20 a 40 volte più elevato rispetto al plasma. Un elevato contenuto di iodio organico intraghiandolare diminuisce il trasporto di iodio stimolato dal TSH. La capacità della tiroide a concentrare lo iodio è controllata dall’attività di un sodio/iodio symporter (NIS) recentemente identificato, una proteina localizzata sulla membrana del tireocita. Il TSH regola il trasporto dello iodio mediante un aumento dell’espressione dell’mRNA del NIS e delle proteine. Il ruolo del NIS in varie patologie e stati fisiologici associati con alterazioni della funzione tiroidea è attualmente in corso di definizione. Le mutazioni del gene che codifica per il NIS alterano la capacità del NIS a trasportare iodio e possono presentarsi sotto forma di ipotiroidismo e di gozzo. Comunque la mutazione genetica del NIS spesso ha una presentazione clinica variabile e dipende in parte dallo stato di iodazione del paziente. L’aumento dell’espressione del NIS avviene nei pazienti con morbo di Basedow e anticorpi verso il NIS sono stati trovati nei sieri di pazienti con tiroidite autoimmunitaria. In pazienti con carcinoma tiroideo l’espressione del gene per il NIS può essere variabile, ma in genere è diminuita. La maggior parte delle azioni degli ormoni tiroidei sono mediate dall’interazione della T3 con specifici recettori nucleari. I recettori per gli ormoni tiroidei appartengono a una famiglia di fattori di trascrizione nucleari ormono-responsivi che sono simili per struttura e meccanismo d’azione agli ormoni steroidei. Dopo il legame dell’ormone tiroideo al recettore nucleare, il complesso ormone-recettore si lega ad una regione regolatoria del gene (thyroid hormone-response elements) e inizia una serie di eventi che culminano con un aumento della trascrizione del DNA, della traslazione dell’mRNA e della sintesi proteica. Ad esempio, l’attività dell’enzima malico, impiegato nella lipogenesi, è aumentata dall’ormone tiroideo.
Due geni del recettore per gli ormoni tiroidei, denominati a e b, sono stati identificati e sebbene entrambi i recettori sono altamente omologhi, essi sono codificati da geni su cromosomi separati e hanno differente affinità per la T3. Sono state identificate due varianti per ogni gene: il recettore a1 e a2 del T3 (il secondo, stranamente non lega la T3) e i recettori b1 e b2 della T3. Mentre l’ipofisi, il fegato e i reni esprimono una elevata concentrazione di recettori nucleari per l’ormone tiroideo, la milza e le gonadi ne esprimono invece bassi livelli, così da spiegare le diverse azioni dell’ormone tiroideo.
Il numero dei recettori espressi per l’ormone tiroideo può essere alterato in diversi stati fisiologici e patologici. Occasionalmente un gene mutato altera la capacità del recettore a legare la T3, bloccando in modo variabile l’azione dell’ormone tiroideo sulle cellule. Alcune mutazioni usualmente ricorrono in determinate famiglie e producono una sindrome clinica di resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei. Il recettore anomalo è usualmente presente sia nell’ipofisi sia nei tessuti periferici, sebbene vi siano specifici esempi dove il sito della resistenza è principalmente o sull’ipofisi o sui tessuti periferici. La resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei è generalmente associata con bassi, normali o elevati livelli di TSH e con elevati livelli delle frazioni libere degli ormoni tiroidei.
Questa sindrome non dovrebbe essere confusa con l’ipotiroidismo o con l’ipertiroidismo e il trattamento è difficile e complesso.
La differenziazione tra resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei e autentico ipotiroidismo dipende soprattutto dalla storia personale e familiare e dall’esame obiettivo del paziente. Nella sindrome da resistenza i livelli sierici di T4, T3 e del TSH spesso non concordano con i reperti clinici.
Classificazione dell’ipotiroidismo
Ipotiroidismo primitivo: è causato da una diminuita produzione degli ormoni tiroidei da parte della tiroide. E’ una condizione relativamente comune sia nelle zone iodocarenti sia nelle zone con adeguato apporto di iodio. Quasi tutti i casi di ipotiroidismo dell’adulto derivano da una insufficienza tiroidea primitiva. La più comune causa di ipotiroidismo è la distruzione della tiroide dovuta a malattie autoimmunitarie, seguita dalla chirugia della tiroide e dalla radioterapia (terapia radiometabolica con 131I o radioterapia della testa e/o del collo). L’ipotiroidismo può anche essere causato da fattori che influenzano negativamente la sintesi degli ormoni tiroidei, come ad esempio deficit o eccesso di iodio, difetti congeniti della biosintesi degli ormoni tiroidei.
Agenti farmacologici come il litio e l’amiodarone possono inibire la sintesi degli ormoni tiroidei. Cause più rare di ipotiroidismo sono l’emocromatosi, la sarcoidosi e l’amiloidosi.
Ipotiroidismo secondario: le sindromi secondaria e terziaria sono spesso classificate come ipotiroidismo di origine centrale, dovuto a malattie ipofisarie o ipotalamiche e sono cause rare di ipotiroidismo. A differenza dell’ipotiroidismo primitivo, l’ipotiroidismo secondario è causato da una disfunzione dell’ipofisi che determina una ridotta secrezione di TSH biologicamente attivo. Cause di ipotiroidismo secondario sono l’insufficienza ipofisaria e l’adenoma ipofisario che diminuiscono la capacità delle cellule ipofisarie a sintetizzare e secernere il TSH. L’ipotiroidismo secondario, specialmente in presenza di un tumore ipofisario, può essere accompagnato da una diminuita biosintesi di altri ormoni ipofisari come ad esempio l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), l’ormone della crescita (GH), l’ormone follicostimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH). La chirurgia dell’ipofisi è anche una importante causa di ipotiroidismo secondario. Meno frequente è l’insorgenza di ipotiroidismo secondario dopo radioterapia esterna della testa e del collo per il trattamento dei tumori ipofisari, nasofaringei e laringei. In questo caso occorrono molti anni per danneggiare la funzione ipofisaria e causare un ipotiroidismo. Nei pazienti con una precedente storia di iradiazione della testa e del collo la funzione ipofisaria dovrebbe essere comunque studiata. E’ quindi molto importante effettuare un’accurata anamnesi ed un accurato esame obiettivo del paziente ricercando accuratamente eventuali anomalie della vista. In rari casi anche la sarcoidosi e l’emocromatosi possono produrre un ipotiroidismo secondario. L’ipofisite autoimmune può essere una causa di ipotiroidismo secondario, soprattutto in donne nel postpartum. La valutazione laboratoristica nell’ipotiroidismo secondario sintomatico mostra tipicamente una diminuzione dei livelli di FT4 e di FT3 e un TSH basso o addirittura indosabile. E’ importante considerare che i risultati del dosaggio valutano la porzione totale di TSH dosabile. Comunque l’attività biologica del TSH non è sempre correlabile con il TSH dosato con i normali metodi immunoreattivi. Un classico esempio avviene nei pazienti con tumori ipofisari o ipotalamici nei quali un normale livello di TSH coincide con una diminuzione dell’FT4 e con i sintomi dell’ipotiroidismo. Basandosi sui normali livelli di TSH, il medico inesperto può concludere che il soggetto non è ipotiroideo. Il meccanismo per cui questo avviene è in relazione ad un’alterazione della biosintesi di TSH che sviluppa un’alterazione, funzionalmente rilevante, della glicosilazione e della sequenza aminoacidica dando origine ad un TSH biologicamente inattivo. Un ipotiroidismo secondario derivato da una mutazione del recetore per il TRH è caratterizzato da bassi livelli di TSH e di ormoni tiroidei.
Ipotiroidismo terziario: è causato da disfunzioni ipotalamiche e determina una riduzione della produzione del TRH e/o una riduzione del trasporto del TRH all’ipofisi. Sebbene l’ipotiroidismo terziario generalmente concomita con una patologia ipofisaria, esso può comunque manifestarsi indipendentemente da questa. L’ipotiroidismo si sviluppa perché l’ipofisi riceve un'inadeguata stimolazione dal TRH a secernere una sufficiente quantità di TSH biologicamente attivo e questa condizione può svilupparsi molti anni dopo una irradiazione del cranio.
Conseguenze dell’ipotiroidismo
Gli effetti metabolici degli ormoni tiroidei sono spiegati partendo ad esempio dalle conseguenze metaboliche del deficit o dell’eccesso di ormoni tiroidei. Una delle prime azioni fisiologiche dell’ormone tiroideo descritte è stato l’effetto sul metabolismo basale. Successivamente sono stati caratterizzati gli effetti del deficit di ormone tiroideo sulla crescita e sullo sviluppo, sul metabolismo intermedio, sullo sviluppo e sulla funzione del sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare, sullo scheletro, sull’apparato gastroenterico e sull’attività del sistema riproduttivo. Tali attività sono brevemente riportate nella sezione successiva.
Crescita e sviluppo: l’ormone tiroideo esercita un profondo effetto sulla crescita e sullo sviluppo durante le prime 2 decadi di vita. Le manifestazioni dell’ipotiroidismo sono età-dipendente e la maggior parte di questi si manifestano durante l’infanzia e l’adolescenza. Gli effetti dannosi del deficit di ormoni tiroidei si manifestano sullo sviluppo del sistema nervoso centrale, del sistema uditivo e sul sistema scheletrico. L’ipotiroidismo può anche ritardare lo sviluppo e l’eruzione dei denti. La funzione tiroidea materna durante le fasi iniziali della gravidanza è un imporatante parametro per lo sviluppo del cervello fetale, perché la tiroide fetale prima delle 12-14 settimane di gestazione non è in grado di produrre la T4. La combinazione dell’ipotiroxinemia materna e fetale determinata da un insufficienza iodica è associata ad un danno irreversibile del sistema nervoso centrale fetale. Alcuni Autori suggeriscono che basse concentrazioni di FT4 materne possono danneggiare lo sviluppo del sistema nervoso centrale in un feto sano. Uno studio recente indica che l’ipotiroxinemia materna produce alterazioni nell’attività degli enzimi che metabolizzano i neurotrasmettitori che hanno funzioni neurotropiche nello sviluppo del cervello. Per contro, il deficit di ormone tiroideo fetale, in presenza di una normale funzione tiroidea materna, determina un effetto dannoso minimo sul normale sviluppo, così che la crescita è normale o, raramente, lievemente ritardata. Sebbene la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide fetale si sviluppi autonomamente dalla madre, esso dipende dall’apporto di iodio materno che deriva principalmente dalla desiodazione placentare della T4. La placenta è impermeabile al TSH e permeabile al TRH. In circostanze normali l’FT4 e l’FT3 attraversano il filtro placentare in quantità esigue, ma è dimostrato che il contributo materno di T4 aumenta nei casi di ipotiroidismo fetale. Difatti in uno studio su bambini con assenza della biosintesi di T4 i livelli sierici di T4 materna nel cordone ombelicale erano aumentati dimostrando così un aumento del trasporto di T4 dalla madre al feto. Il trasporto transplacentare di T4 materna può spiegare, in parte, l’aspetto relativamente normale alla nascita di molti neonati con ipotiroidismo congenito. Poiché i 2/3 della crescita e della differenziazione postnatale del cervello avviene durante i primi due anni di vita, la terapia sostitutiva iniziata precocemente dopo la nascita riduce i rischi di danni cerebrali permanenti. Recenti studi suggeriscono che anche l’inizio tempestivo della terapia sostitutiva può non evitare completamente gli effetti dannosi dell’ipotiroidismo congenito sulle funzioni cognittive, mentre alcuni Autori hanno evidenziato che l’inizio della terapia sostitutiva con ormone tiroideo entro due settimane dalla nascita, con un dosaggio adeguato, potrebbe prevenite gli effetti dannosi a lungo termine sullo sviluppo cognittivo. Il deficit di ormone tiroideo che si sviluppa dopo i 3 anni di età non è associato a deficit mentale, ma è associato invece ad un ritardo sia della crescita somatica sia della crescita delle ossa lunghe e ad un ritardo dell’eruzione dei denti permanenti.
La diagnosi e il trattamento precoce dell’ipotiroidismo nel bambino e nell’adolescente favorisce la normale crescita pre e postpuberale e il raggiungimento dell’altezza massima potenzialmente raggiungibile in età adulta.
Metabolismo: in generale il deficit degli ormoni tiroidei determina una riduzione del metabolismo. Questo può manifestarsi sotto forma di intolleranza al freddo riferita da molti pazienti ipotiroidei. L’ormone tiroideo è anche un importante modulatore del metabolismo intermedio. L’ipotiroidismo è associato con un aumento della concentrazione sierica di lipoproteine a densità intermedia (ILD) e del colesterolo LDL. L’iperlipemia associata all’ipotiroidismo può contribuire ad aumentare il rischio di sviluppare una coronaropatia. Sebbene i livelli sierici del colesterolo totale e del colesterolo LDL siano spesso aumentati negli ipotiroidei, il colesterolo HDL può rimanere normale o subire un lieve incremento. Le particelle di colesterolo LDL nel paziente ipotiroideo sembrano essere più suscettibili di ossidazione, potendo divenire potenzialmente più aterogene. La terapia sostitutiva può rallentare la progressione della coronaropatia per i suoi effetti benefici sui lipidi.
L’omeostasi glicemica può essere alterata per una diminuzione della quota di glucosio assorbita dal tratto gastroenterico. La secrezione di insulina in risposta ad un carico di glucosio varia nei soggetti ipotiroidei, ma si evidenzia spesso una insulino-resistenza e una riduzione dell’utilizzo del glucosio. I pazienti ipotiroidei generalmente mostrano una diminuzione dell’appetito. Contrariamente a quanto si crede, l’obesità non è una caratteristica dell’ipotiroidismo. Sebbene alcuni pazienti mostrino un incremento del peso, tale aumento è modesto e attribuibile prevalentemente ad un accumulo di liquidi.
Sistema nervoso: In aggiunta all’importante ruolo dell’ormone tiroideo sullo sviluppo del sistema nervoso centrale durante la gestazione e la prima infanzia, ci sono numerosi sintomi neurologici associati all’ipotiroidismo. Le manifestazioni neurologiche generiche dell’ipotiroidismo includono la cefalea, le vertigini e il tinnito, il rallentamento del riflesso del tendine d’Achille, i disordini psichiatrici, i deficit cognittivi e i disturbi visivi. Disordini del sensorio come sensazioni di freddo, formicolii e parestesie sono spesso lamentate dai pazienti. La perdita dell’udito associata all’ipotiroidismo insorto in età adulta di solito si risolve con la terapia sostitutiva, mentre la sordità neurosensoriale della sindrome di Pendred non risponde alla terapia sostitutiva con ormone tiroideo. Poiché i pazienti ipotiroidei spesso manifestano sintomi depressivi è raccomandabile la valutazione della funzionalità tiroidea in questi pazienti, specialmente se anziani, e prima di iniziare qualsiasi tipo di trattamento. Se i sintomi del disordine affettivo sono in relazione con l’ipotiroidismo possono migliorare o risolversi completamente con il ripristino dell’eutiroidismo.
Sistema cardiovascolare: gli effetti dell’ipotiroidismo sul sistema cardiovascolare sono diversi e i sintomi sono dovuti essenzialmente all’insufficienza cardiaca. L’eziologia delle alterazioni cardiovascolari sono in relazione alla dilatazione cardiaca dovuta all’infiltrazione mixedematosa dei miociti con riduzione della contrattilità del muscolo cardiaco. Il numero di pulsazioni e la gittata cardiaca sono spesso diminuite fino alla metà del valore normale. Il versamento pericardico si evidenzia come un aumento del diametro trasverso dell’ombra cardiaca sul telecuore. La terapia sostitutiva annulla la maggior parte di queste alterazioni patologiche. Nei pazienti anziani con coronaropatia e ipotiroidismo il trattamento sostitutivo deve essere iniziato con molta cautela per evitare l’esacerbazione di un’angina pectoris, un infarto del miocardio, una aritmia ventricolare e un’insufficienza cardiaca congestizia.
Un’attenzione particolare dovrebbe essere riservata ad assicurarsi che, prima di intraprendere la terapia sostitutiva, nel paziente ipotiroideo non sia presente un versamento pericardico, specialmente in pazienti con ipotiroidismo prolungato o severo.
Sistema muscoloscheletrico: il paziente ipotiroideo può presentare astenia, mialgia e crampi. Uno dei più conosciuti segni obiettivi dell’ipotiroidismo è la diminuzione del riflesso del tendine d’Achille. L’ipotiroideo può anche presentare artralgie, versamenti articolari e pseudogotta. Sebbene nella maggior parte degli ipotiroidei adulti la densità ossea e i livelli di calcio e di fosfato sono nella norma, il turnover osseo è ridotto. Nei bambini l’ipotirodismo è associato ad una riduzione della crescita delle ossa lunghe e della maturazione scheletrica.
Sistema gastrointestinale: l’effetto del deficit di ormone tiroideo sul sitema gastroenterico è attribuibile, nella maggior parte, a una riduzione del metabolismo basale. Stitichezza e distensione gassosa sono il risultato dell’inappetenza che determina un ridotto riempimento gastrico e un rallentato transito intestinale. L’acloridria è causata dalla gastrite atrofica, caratterizzata dalla atrofia della mucosa gastrica, spesso associata alla tiroidite. Anticorpi contro le cellule parietali gastriche sono stati trovati in pazienti con tiroidite di Hashimoto e anemia perniciosa e comunque sono frequenti in pazienti con malattie autoimmunitare della tiroide.
Sistema riprodutivo: gli effetti dell’ipotiroidismo sulla fertilità sono mediati da una sregolazione della secrezione gonadotropinica e della steroidogenesi. Nei pazienti ipotiroidei i livelli dell’FSH e dell’LH possono essere aumentati, normali o diminuiti e il picco preovulatorio di LH può essere assente.
Nel sesso femminile l’ipotiroidismo è associato con irregolarità mestruali, mancata ovulazione e infertilità, mentre nel sesso maschile è associato con alterazioni della funzione gonadica. L’ipotiroidismo è una causa rara di pubertà ritardata ed alcuni bambini con ipotiroidismo giovanile possono presentare una pubertà precoce. La diagnosi e il trattamento precoce dell’ipotiroidismo nel bambino e nell’adolescente consente una normale crescita pre e postpuberale ed il raggiungimento di una statura normale in età adulta. La terapia sostitutiva può anche ripristinare la funzione riproduttiva nei pazienti con ipotiroidismo conclamato.
La gestione dell’ipotiroidismo in gravidanza è complessa poiché la richiesta di ormone tiroideo esogeno è tipicamente aumentata fino a più del 50% durante la gestazione. La maggior parte di questo aumentato fabbisogno avviene nella prima metà della gestazione. Una terapia sostitutiva inadeguata durante la gravidanza aumenta il rischio di dare alla luce bambini con basso peso alla nascita o nati morti. Le complicanze materne dell’ipotiroidismo includono l’aborto, il parto prematuro, l’ipertensione e l’emorragia postpartum. Sebbene recenti ricerche hanno suggerito che l’ipotiroidismo materno è associato a deficit cognittivi del neonato, questi studi sono stati eseguiti su un numero di casi limitati, e occorreranno maggiori dati per confermare questa ipotesi. Durante il postpartum è necessario riportare la dose dell’ormone tiroideo ai livelli precedenti alla gravidanza .
Valutazione del paziente
Anamnesi ed esame clinico: un’anamnesi ed un esame obiettivo completo possono evidenziare sintomi suggestivi di ipotiroidismo. Un esame obiettivo completo dovrebbe essere eseguito alla prima visita. I pazienti possono riferire una precedente storia di ipotiroidismo transitorio, una familiarità per patologia tiroidea, pregressa radioterapia della testa e del collo o l’uso di farmaci che interferiscono con la funzione tiroidea. Le manifestazioni di ipotiroidismo sono generalmente indipendenti dalle sue cause. La tabella 3 elenca alcuni dei sintomi clinici dell’ipotiroidismo. La maggior parte di questi sintomi non sono specifici e possono essere sottovalutati se la malattia è lieve o se nel paziente coesistono condizioni che presentano sintomi simili, soprattutto nei pazienti anziani.
Valutazione della funzionalità tiroidea: poiché l’ipotiroidismo è un disordine relativamente comune e i suoi sintomi possono essere impercettibili, i test di laboratorio sono usualmente utilizzati per la valutazione della funzione tiroidea. La transizione tra l’eutiroidismo e l’ipotiroidismo può inizialmente manifestarsi con una lieve elevazione dei livelli di TSH in presenza di normali livelli di T4 e di T3. Questo si verifica perché quando i livelli degli ormoni tiroidei iniziano a scendere, avviene contemporaneamente un aumento compensatorio della secrezione di TSH, mantenendo così normali il livelli di T4 e di T3. Al progredire dell’insufficienza tiroidea i livelli degli ormoni tiroidei continuano a diminuire malgrado un ulteriore aumento del TSH.
In generale un livello di TSH al di sotto dei valori normali suggerisce un’aumentata attività dell’ormone tiroideo a livello dei tessuti periferici. Al contrario un aumento oltre la norma del TSH suggerisce che le cellule ricevono una stimolazione inadeguata da parte degli ormoni tiroidei. I livelli di TSH sono correlati con i livelli sierici di FT4 piuttosto che con i livelli sierici di FT3, perché la T4 è il principale ormone prodotto dalla tiroide in risposta alla stimolazione del TSH. Comunque alcuni individui sani possono avere normali livelli di TSH nonostante abbiano bassi valori di FT4 , suggerendo che vi siano variazioni individuali nella soglia di inibizione del TSH. Certamente la presenza di una malattia o di un tumore ipofisario dovrebbe essere esclusa quando il TSH è basso in relazione ai livelli di T4 . La tabella 4 mostra i tipici reperti clinici nelle varie forme di ipotiroidismo.
Il dosaggio del TSH è comunque il primo gradino nella diagnosi di ipotiroidismo perché, in molti pazienti, la quota di ormone tiroideo che raggiunge l’ipofisi è comparabile con la quota che raggiunge i tessuti periferici. Inoltre quasi nessuna altra malattia aumenta i livelli sierici di TSH ed individui con ipotiroidismo primitivo possono presentare livelli di TSH elevati anche quando i livelli sierici di ormoni tiroidei sono ancora normali. Per questo motivo nelle fasi iniziali della diagnostica dell’ipotiroidismo non sono indispensabili i dosaggi della T4 e della T3, anche se il dosaggio del TSH e dell’FT4 è necessario per la diagnosi definitiva e l’adeguato trattamento dell’ipotiroidismo. Alcuni Autori riportano che in alcune situazioni il dosaggio degli ormoni tiroidei sia più importante rispetto al dosaggio del TSH, ma su questo non ci sono molti consensi e comunque l’utilità del dosaggio del TSH dipende anche dall’integrità dell’ipofisi. L’ipotiroidismo primitivo è la principale causa di elevazione del TSH. La T4 sierica diminuisce precocemente, mentre la T3 rimane normale per un lungo periodo. La tabella 5 mostra la relazione tra TSH e FT4 nelle varie forme di ipotiroidismo.
Misura del TSH: la sensibilità del dosaggio del TSH è significativamente aumentata negli ultimi 20 anni. Attualmente il dosaggio del TSH viene eseguito con un metodo immunometrico “di terza generazione” capace di misurare livelli di TSH inferiori a 0.01 mU/l, tipici dell’ipertiroidismo (valori normali nell’eutiroidismo tra 0.4-4 mU/l). La maggior parte dei pazienti eutiroidei presentano valori di TSH compresi tra 0.5 e 1.5 mU/l. Inoltre il TSH può variare nell’arco della giornata presentando una variazione nella secrezione giornaliera con un picco all’inizio dell’addormentamento ed un nadir durante le ore pomeridiane. Alterazioni dei livelli del TSH possono associarsi a condizioni patologiche come il digiuno protratto, malattie più o meno gravi e disordini neuropsichiatrici. Con l’utilizzo del dosaggio di terza generazione del TSH, attualmente il TRH-test è sempre meno richiesto per fare diagnosi di ipotiroidismo in pazienti con asse ipotalamo-ipofisi-tiroide intatto, mentre può fare diagnosi di ipotiroidismo centrale in pazienti con livelli di FT4 ai limiti inferiori della norma e TSH normale (con esagerata risposta del TSH al TRH) e può distingure tra ipotiroidismo ipofisario e ipotalamico e tra questi due disordini e le malattie non tiroidee.
E’ preferibile dosare l’FT4 invece della T4 per eliminare la possibilità di errori dovuti a livelli anomali di proteine plasmatiche circolanti.
Una scintigrafia tiroidea con 131I o 99Tc mostra una omogenea captazione del radioelemento. Una captazione del radioiodio al di sopra dei valori normali si associano, nell’ipotiroidismo, a difetti dell’organificazione dello iodio.
Altri test di laboratorio possono essere utilizzati per la diagnosi di natura dell’ipotiroidismo come ad esempio gli anticorpi antitireoglobulina e antiperossidasi nella tiroidite di Hashimoto.
Eziologia dell’ipotiroidismo
Tiroidite di Hashimoto: è una delle più frequenti cause di ipotiroidismo con incidenza di 0.3-5 casi per 1000 individui per anno, con frequenza 15-20 volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini e la sua incidenza sembra in aumento. La tiroidite di Hashimoto è un disordine autoimmunitario con specifiche anomalie dei linfociti B e T con produzione di anticorpi rivolti contro l’enzima perossidasi tiroidea e la tireoglobulina che vengono utilizzati come markers diagnostici e probabilmente partecipano nella patogenesi della diminuzione della attività della perossidasi tiroidea. La maggioranza dei pazienti con tiroidite di Hashimoto presenta una tiroide aumentata di volume alla palpazione con irregolare captazione del radioelemento alla scintigrafia e, in genere, elevato titolo anticorpale. Il gozzo della tiroidite di Hashimoto presenta una consistenza aumentata alla palpazione che, sebbene possa regredire con il tempo, in molti casi persiste. Il reperto di un infiltrato linfocitario policlonale nell’agoaspirato diagnostico può confermare il sospetto di tiroidite di Hashimoto.
In generale i pazienti con tiroidite di Hashimoto presentano, per un periodo piuttosto lungo, un ipotiroidismo subclinico con tendenza alla progressione verso l’ipotiroidismo coclamato nel tempo. Possono essere presenti valori normali o elevati di TSH. Se il valore del TSH è normale agli inizi della malattia, il paziente dovrebbe essere regolarmente studiato nel tempo (almeno una volta l'anno) per la possibile insorgenza di un ipotiroidismo conclamato (dopo i 60 anni la probabilità è del 10-15% nelle femmine e del 3-5% nei maschi). I pazienti con tiroidite di Hashimoto sono molto suscettibili a sviluppare un ipotiroidismo conclamato dovuto alla somministrazione di iodio (amiodarone, mezzi di contrasto iodati, etc.).
Una valutazione laboratoristica appropriata della tiroidite di Hashimoto prevede il dosaggio del TSH dell’FT3, dell’FT4 e degli anticorpi antitireoglobulina e antiperossidasi.
Il rischio di sviluppare un linfoma tiroideo è aumentato nei pazienti con tiroidite di Hashimoto, perciò se un paziente improvvisamente manifesta dificoltà nella deglitizione o sviluppa un gozzo, la possibilità di un linfoma dovrebbe essere presa in considerazione, specialmente in un paziente con età superiore ai 40 anni.
La tiroidite di Hashimoto può associarsi, con elevata frequenza, ad altre malattie autoimmunitarie come ad esempio il lupus eritematoso (LES), la sclerodermia, la sindrome di Sjogren ed il morbo di Addison ed il paziente con tiroidite deve essere avvertito della possibilità di sviluppare nel tempo altre malattie autoimmunitarie.
La tiroidite di Hashimoto è una malattia familiare, ma le basi genetiche di questo disordine non sono state ancora identificate, e dovrebbero essere sottoposti a screening anche i familiari del soggetto con tiroidite autoimmunitaria.
Sebbene vi siano delle controversie, ci sono molte similitudini tra tiroidite di Hashimoto e malattia di Basedow poiché sembra che sia gli anticorpi stimolanti il recettore del TSH sia gli anticorpi bloccanti il recettore del TSH siano espressi singolarmente o insieme sia nella tiroidite di Hashimoto nella malattia di Basedow e le manifestazioni cliniche di queste malattie dipendono, probabilmente, dal tipo di anticorpo specifico predominante. All’incirca il 15-20% dei pazienti con tiroidite di Hashimoto ed ipotiroidismo esprimono anticorpi bloccanti il recettore del TSH e presentano un ipotiroidismo con tiroide non palpabile e marcata diminuzione della captazione del radioiodio.
Frequentemente i sintomi della malattia di Basedow e della tiroidite di Hashimoto si sovrappongono. Ad esempio il termine oftalmopatia basedowiana è improprio perché talvolta anche i pazienti con tiroidite di Hashimoto sviluppano questa condizione. In più, malattie tiroidee autoimmunitarie familiari possono presentarsi con ipertiroidismo in un individuo, mentre figli o altri parenti di primo grado possono essere ipotiroidei. Se gli anticorpi bloccanti il recettore del TSH predominano, il paziente può presentare, inizialmente, un ipotiroidismo, ma se nel proseguio, il titolo degli anticorpi stimolanti il recettore del TSH aumentano, il paziente può divenire ipertiroideo. Al contrario, un paziente con malattia di Basedow che inizialmente presenta un elevato titolo di anticorpi stimolanti il recettore del TSH può, con il passare del tempo, sviluppare anticorpi bloccanti il recettore del TSH ed eventualmente divenire ipotiroideo.
Ipotiroidismo autoimmune reversibile: approssimativamente nell’1-5% dei pazienti con ipotiroidismo da tiroidite cronica autoimmunitaria può verificarsi una ripresa spontanea della normale funzione tiroidea. Le circostanze che aumentano la probabilità che questo avvenga sono la presenza di gozzo e i livelli di TSH superiori a 10 mU/l.
La tiroidite silente e la tiroidite postpartum sono varianti della tiroidite cronica autoimmunitaria abitualmente autolimitantesi. In queste patologie c’è progressione dall’ipertiroidismo all’ipotiroidismo e all’eutiroidismo in un periodo di molte settimane o mesi. Dosi farmacologiche di citochine possono produrre un ipotiroidismo transitorio reversibile con la sospensione del trattamento.
Ipotiroidismo post-chirurgico e post-radioterapia: numerosi pazienti sottoposti a terapia chirurgica per malattia di Basedow sviluppano un ipotiroidismo entro il primo anno. L’incidenza di ipotiroidismo in questi pazienti dipende dalla quantità di tessuto residuo e dalla malattia di base. In genere viene eseguita una tiroidectomia subtotale o totale per diminuire la probabilità di recidiva della malattia di Basedow.
Una delle principali cause di ipotiroidismo è la terapia radiometabolica nella malattia di Basedow con incidenza direttamente proporzionale alla dose di iodio radioattivo e i sintomi possono manifestarsi immediatamente, ma più spesso con il passare degli anni. Sebbene siano state sviluppate strategie terapeutiche alternative per diminuire l’incidenza di ipotiroidismo, queste sono spesso associate a frequenti recidive della tireotossicosi. L’ipotiroidismo permanente è l’obiettivo terapeutico della terapia radiometabolica con 131I ed è preferibile che l’ipotiroidismo insorga entro 3 mesi dopo il trattamento.
La frequenza con cui la terapia radiante esterna induce ipotiroidismo dipende dalla dose di radiazioni ricevute dalla tiroide ed è particolarmente comune dopo irradiazione per linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin, soprattutto se la tiroide non è stata schermata e, generalmente, compare dopo diversi anni.
Amiodarone: è un importante antiaritmico per la terapia delle aritmie ventricolari e sopraventricolari. Può determinare sia ipertiroidismo sia ipotiroidismo per il suo elevato contenuto di iodio e per la sua struttura chimica. Può influire sui risultati dei test di funzionalità tiroidea anche in assenza di patologia tiroidea. Negli USA dove l’introito di iodio è abbondante, l’ipotiroidismo è la conseguenza più frequente della tossicità tiroidea dell’amiodarone, mentre in Europa, soprattutto nelle aree iodo-carenti, la manifestazione più frequente è l’ipertiroidismo. L’ipertiroidismo da amiodarone può essere difficile da individuare perché l’amiodarone inibisce in parte la conversione di T4 in T3 nei tessuti periferici e nell’ipofisi. L’ipotiroidismo indotto dall’amiodarone può presentarsi in vari modi, ma la maggior parte dei pazienti hanno livelli di TSH elevati. Se l’amiodarone inibisce la conversione di T4 in T3 in modo drastico, allora diminuisce la clearance della T4 che quindi può essere più elevata rispetto a quanto generalmente si osserva nell’ipotiroidismo. In genere, se il TSH è elevato, il paziente può essere trattato con la terapia sostitutiva, con molta cautela per il pericolo di esacerbare la patologia cardiaca di base. L’obiettivo del trattamento dell’ipotiroidismo indotto dall’amiodarone è di ottenere l’eutiroidismo con normali valori di TSH, di T4 e di T3.
Funzione tiroidea nelle malattie psichiatriche: in molti pazienti si associano a transitori aumenti dell’FT4 e dell’FT3, specialmente in quelli ospedalizzati. Il litio ha un drammatico effetto sulla funzione tiroidea in circa 1/3 dei pazienti trattati con questo farmaco. Questi pazienti possono presentare elevati livelli di TSH e, una parte di questi un ipotiroidismo conclamato. Se la terapia con il litio non può essere sospesa, il trattamento dell’ipotiroidismo deve essere necessariamente intrapreso con levotiroxina e attentamente monitorizzato mediante dosaggio della litiemia e della FT4. Occasionalmente l’ipotiroidismo può scatenare o aggravare una malattia psichiatrica e alcuni Autori riportano un migliramento di alcuni indici di funzionalità neuropsicologiche con la terapia con LT4.
Farmaci che influenzano la funzione tiroidea: molti farmaci possono interferire sulla funzione tiroidea e sulla farmacocinetica della levotiroxina. L’ampiezza e l’importanza clinica di questi effetti sono probabilmente varibili tra i singoli pazienti. La tabella 6 elenca alcuni farmaci che influenzano la funzione tiroidea.
La sindrome del malato non-tiroideo (Nonthyroidal illness syndrome): conosciuta anche come sindrome del malato eutiroideo (euthyroid sick syndrome), è presente generalmente in pazienti affetti da malattie non tiroidee di gravità variabile. I risultati dei test di funzionalità tiroidea sono alterati anche se la tiroide funziona normalmente e il paziente non è ipotiroideo. Questa sindrome è dovuta ad un’alterazione della conversione della T4 in T3 con bassi, talvolta indosabili, livelli di T3 non accompagnati da alti livelli di TSH. Poiché il TSH è normale i pazienti vengono considerati eutiroidei, ma in alcuni casi con gravi malattie, i livelli di TSH, della T4 e della T3 possono essere diminuiti. La diminuzione della conversione della T4 in T3 potrebbe essere un meccanismo adattativo per limitare l’attività metabolica durante la malattia. E’ evidente che una diminuzione del TRH gioca un ruolo importante nella patogenesi della nonthyroidal illness syndrome, mentre i livelli della T4 sono spesso nella norma (talvolta possono essere molto bassi < 1-2 mg/dl). La maggioranza degli specialisti sono concordi nel non trattare la nonthyroidal illness syndrome se il TSH è normale.
Resistenza agli ormoni tiroidei: le sindromi da resistenza agli ormoni tiroidei sono disordini rari che possono essere classificati in 2 tipi: resistenza generalizzata e resistenza centrale agli ormoni tiroidei. I pazienti con resistenza generalizzata presentano una ridotta sensibilità periferica agli ormoni tiroidei. In entrambe le sindromi la resistenza è presente sia a livello ipotalamico sia a livello ipofisario, causando un’inappropriata secrezione di TSH. La resistenza agli ormoni tiroidei è una condizione familiare causata dalla mutazione del recettore per la T3 che determina una bassa affinità per questo ormone. Generalmente la mutazione è a livello di una singola base, sebbene nei pazienti inizialmente studiati da Refetoff era presente un’ampia delezione del gene b per il recettore della T3. In entrambi i disordini le mutazioni del recettore sono localizzate sul dominio che lega l’ormone (hormone-binding domain). Da ciò risulta che l’azione dell’ormone tiroideo a livello del recettore è insufficiente e i livelli circolanti di ormone tiroideo non riflettono completamente l’azione degli ormoni tiroidei sulle cellule.
I pazienti con resistenza generalizzata sono più spesso eutiroidei anche se occasionalmente possono essere ipo- o ipertiroidei. Tipicamente hanno normali o elevati livelli di FT4, di FT3 e un TSH inappropriatamente normale. Questa sindrome non deve essere confusa con l’ipertiroidismo, nel quale l’FT4 e l’FT3 sono elevati e il TSH è indosabile.
La resistenza selettiva ipofisaria agli ormoni tiroidei è accompagnata da una normale sensibilità dei tessuti periferici e presenta un difetto primitivo del recettore ipofisario. In questo scenario, il recettore ipofisario sarà scarsamente stimolato dagli ormoni tiroidei circolanti. Da ciò risulta che il paziente presenterà un elevato, ma inappropriato, livello di TSH e un’elevazione dei livelli circolanti di ormoni tiroidei, con segni clinici di tireotossicosi (i tessuti periferici sono sensibili agli effetti degli ormoni tiroidei). Poiché un aumento del TSH è una presentazione inusuale nell’ipertiroidismo, in tal caso si deve sospettare una sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei o un adenoma TSH secernente.
La maggior parte dei pazienti con resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei non richiedono nessun trattamento, ma è di notevole importanza non trattare assolutamente questi pazienti come ipertiroidei. Molti farmaci sono stati utilizzati per sperimentare il loro effetto sui tessuti periferici e sull’ipofisi, non sempre con successo, come ad esempio il D-tiroxina,3,5,3’-acidotriiodotiroacetico (TRIAC) ed altri analoghi delle tironine. Inoltre, in casi selezionati, un supplemento di ormone tiroideo esogeno può essere indicato se sono presenti segni di deficit degli ormoni tiroidei a livello dei tessuti periferici. I bambini, per mantenere un normale sviluppo e una normale crescita, possono beneficiare di dosi soprafisiologiche di ormone tiroideo.
La resistenza selettiva ipofisaria è difficile da trattare. La tiroidectomia e i farmaci antitiroidei possono abbassare i livelli degli ormoni tiroidei, ma possono ulteriormente stimolare l’ipofisi. E’ indicato valutare la funzione tiroidea nei parenti di primo grado dei pazienti sospetti di avere una resistenza agli ormoni tiroidei.
Coma mixedematoso: è una rara e gravissima condizione dovuta a un progressivo deterioramento della funzione tiroidea e richiede un intervento immediato per ripristinare lo stato di coscienza, per normalizzare la temperatura corporea (il paziente è in ipotermia), per prevenire infezioni urinarie e setticemie. E’ importantissimo assicurarsi che la funzionalità surrenalica sia adeguata, misurando il cortisolo ematico e comunque, in attesa dei risultati del cortisolo, è consuetudine somministrare 50 mg di idrocortisone ogni 8 ore per alcuni giorni.
Vi sono diverse modalità di trattamento del coma mixedematoso e di seguito ne elenchiamo alcune:
1. Somministrazione di 50-100 mg di LT4/die
2. Somministrazione di dosi più elevate di T4 per poi scendere gradualmente ad una dose di mantenimento di 50-100 mg/die
3. Somministrazione sia di T3 e di T4.
Nel coma mixedematoso il TSH è sempre aumentato con livelli superiori a 50 mU/l e i livelli di T3 e di T4 sono molto bassi. Nei pazienti in terapia con cortisonici, fenitoina o agonisti dopaminergici, il TSH può essere soppresso e sia l’FT4 sia la T4 totale possono essere diminuite.
Ipotiroidismo subclinico: il paziente è generalmente asintomatico e clinicamente eutiroideo con FT3 e FT4 normali, TSH elevato o ai limiti superiori della norma e gli anticorpi antitireoglobulina e antiperossidasi sono spesso presenti. La prevalenza dell’ipotiroidismo subclinico è approssimativamente del 7% nelle donne e del 3% negli uomini, soprattutto negli ultrasessantenni, e il 17% di questi, secondo Parle e coll. possono sviluppare un ipotiroidismo conclamato entro un anno.
Le cause di ipotiroidismo subclinico sono le stesse dell’ipotiroidismo conclamato. Questi pazienti presentano una risposta esagerata del TSH al TRH test. Si discute ancora se i pazienti con ipotiroidismo subclinico (con TSH compreso tra 5-10 mU/l) debbano essere trattati o meno con terapia sostitutiva ed alcuni ritengono che debbano essere trattati soltanto i pazienti in cui sono presenti anticorpi antitiroide. La diagnosi di ipotiroidismo subclinico è ulteriormente complicata dalla recente descrizione di una resistenza al TSH sviluppata da alcuni pazienti con elevati livelli di TSH e normali livelli di T3 e di T4 circolanti. E’ comunque importante segnalare che la resistenza al TSH è estremamente rara e quindi la stragrande maggioranza dei pazienti con livelli di TSH elevati sono da considerare ipotiroidei.
Trattamento dell’ipotiroidismo
La terapia sostitutiva con ormone tiroideo dovrebbe essere iniziata in modo cauto per evitare un repentino aumento della richiesta di ossigeno da parte del miocardio e provocare danni cardiaci. Lo scopo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare l’eutiroidismo clinico e di laboratorio, riportandi il TSH ai livelli medio-bassi della normalità. Nella maggior parte dei pazienti la dose di mantenimento di LT4 è di circa 1,7 mg/Kg , mentre i bambini possono richiedere dosi maggiori e gli anziani dosi più basse. Nei pazienti con ipotiroidismo severo la dose iniziale dovrebbe essere dimezzata per molte settimane, sotto stretto controllo della funzionalità tiroidea, aumentando gradualmente la dose fino al raggiungimento della dose di mantenimento. I dosaggi ormonali dovrebbero essere ripetuti ogni 4-6 settimane fino a raggiungere l’eutiroidismo. A questo punto il paziente va controllato ogni 6-12 mesi. L’LT4 è l’unico preparato che deve essere utilizzato nel trattamento cronico dell’ipotiroidismo. Gli estratti tiroidei non dovrebbero essere utilizzati poiché non è possibile controllare con esattezza la reale quantità di ormoni tiroidei al loro interno. La LT4 deve essere assunta a stomaco vuoto. Nel controllo dell’efficacia della terapia il TSH è sicuramente il parametro più importante, mentre il dosaggio della FT4 è meno sensibile poiché può essere aumentata senza che si manifestino i sintomi della tireotossicosi e il prelievo dovrebbe essere eseguito lontano dall’assunzione della LT4.
L’attenzione recentemente è stata incentrata sull’uso combinato di LT3 e di LT4 nel trattamento dell’ipotiroidismo. Questo approccio si basa sull’ipotesi che non tutti i tessuti convertono allo stesso modo la T4 in T3 ed alcuni pazienti rispondono in modo scarso alla terapia solo con LT4. L’esperienza clinica comunque suggerisce che la T3 causa aritmie cardiache e con questo tipo di terapia non si ha più la misura della conversione periferica della T4; al contrario invece decenni di esperienze cliniche hanno dimostrato l’efficacia del trattamento dell’ipotiroidismo con LT4.
Età superiore a 60 anni;
Sesso femminile;
Gozzo;
Patologia nodulare della tiroide;
Storia di ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite;
Familiarità per patologie tiroidee;
Storia di irradiazione della testa e del collo;
Patologie autoimmunitarie non tiroidee;
Farmacia (litio, amiodarone, ecc.)
Tabella 1: fattori associati con un aumentato rischio di ipotiroidismo.
> Simulano un ipotiroidismo
Mascherano un ipotiroidismo
Diminuzione della concentrazione di TBG
· Sindromi ereditarie
· Glucocorticoidi, androgeni
· Sindrome nefrosica
Aumento della concentrazione di TBG
· Sindromi ereditarie
· Estrogeni
· Gravidanza
· Epatiti
· Infezione da HIV
Inibizione competitiva del legame della T4
· Salicilati, furosemide
· Malattie non tiroidee
Ipertiroxinemia familiare disalbuminemica
Aumentato legame con la transtiretina
· Sindromi ereditarie
· Tumori epatici e pancreatici
Tabella 2: condizioni patologiche del legame tra ormone tiroideo e proteine plasmatiche e loro effetto sulla diagnosi di ipotiroidismo.
