NCX 1047
Dermatologie - Préclinique
En collaboration avec Grupo Ferrer Internacional, S.A.,
NicOx collabore avec Ferrer pour développer de nouveaux agents anti-inflammatoires donneurs d’oxyde nitrique pour le traitement d’une série de pathologies cutanées telles que la dermatite atopique, le psoriasis et la dermatite séborrhéique.
En mai 2006, NicOx et Ferrer ont sélectionné NCX 1047 comme candidat au développement dans le cadre de leur collaboration dans le domaine de la dermatologie. La sélection du NCX 1047 marque l’aboutissement réussi du programme de recherche en partenariat, annoncé en septembre 2005, qui visait à l’identification d’un puissant et nouvel agent anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique, à usage dermatologique, présentant le potentiel d’un ratio risque-bénéfice amélioré chez l’homme.
En octobre 2007, NicOx et Ferrer ont présenté des résultats cliniques et précliniques à l’occasion du 21ème Congrès Mondial de Dermatologie à Buenos Aires (Argentine). Cette présentation incluait des résultats de phase 1 obtenus sur le NCX 1022, un composé prototype, et montrant son potentiel de sécurité d’emploi et de tolérabilité améliorées.
De plus, des résultats précliniques obtenus sur un puissant et nouvel anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique ont été présentés, suggérant que l’activité anti-inflammatoire de ce composé pourrait être améliorée par rapport aux autres produits dermatologiques actuels.
Les agents anti-inflammatoires topiques tels que les corticostéroïdes ont constitué le traitement de base d’une série de pathologies cutanées depuis la première utilisation de l’hydrocortisone dans les années 1950. Cependant, ils sont associés à des problèmes de tolérabilité locale tels que l’amincissement de la peau qui peuvent être dans certains cas permanents et défigurant. Ces inconvénients obligent les médecins à examiner leurs patients fréquemment, à limiter la durée du traitement et la zone d’application de la pommade. Ces problèmes cutanés locaux sont liés à la tendance des corticostéroïdes topiques à diminuer le flux sanguin dans la peau, qui peut être visualisé par un blanchiment de la peau.
article sur le Web :
Suppressive effects of nitric oxide-releasing prednisolone NCX-1015 on the allergic pleural eosinophil recruitment in rats
M. S. S. Oliveira * , E. de O. Barreto * , S. Zamuner † , A. L. A. Pires * , T. P. T. Ferreira * , R. S. B. Cordeiro * , V. Lagente ‡ , M. A. Martins * , J. L. Wallace † and P. M. R. e Silva *
* Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz, FIOCRUZ, Manguinhos, Rio de Janeiro, Brazil, † Inflammation Research Network, Faculty of Medicine, University of Calgary, Alberta, Canada and ‡ INSERM U620, Université de Rennes 1, Rennes, France
Correspondence:
Dr Patrícia M. R. e Silva, Departamento de Fisiologia e Farmacodinâmica, IOC/FIOCRUZ, Av. Brasil, no 4365, Manguinhos, Rio de Janeiro, Brazil. E-mail:
[email protected]
KEYWORDS
allergy • eosinophils • NO-steroids
ABSTRACT
Background The addition of a nitric oxide (NO)-releasing moiety to prednisolone was shown to enhance the anti-inflammatory activity of this glucocorticoid in some experimental conditions, but its effectiveness in the context of eosinophilic inflammation remains to be elucidated.
Objective This study compared the anti-inflammatory effect of prednisolone to a NO-releasing derivative of prednisolone, NCX-1015, using a model of allergen-evoked eosinophil recruitment in rats. The efficacy of a NO-donor compound, DETA-NONOate, was also assessed for comparison.
Methods Wistar rats were actively sensitized with Al(OH)3 plus ovalbumin and 14 days later challenged with antigen intrapleurally. Treatments were performed locally 1 h before challenge. Cysteinyl-leucotrienes (Cys-LT) and eotaxin were measured by ELISA.
Results Antigen challenge induced an eosinophil infiltration at 12 h, maximal at 24 h. It also caused an increase in the levels of Cys-LTs in the pleural exudate and in the expression of 5-lipoxygenase (5-LO) in infiltrated leucocytes at 6 h, peaking at 12 h and persisting for at least 24 h. Treatment with equimolar doses of prednisolone and NCX-1015 inhibited the late eosinophil infiltration, although the dose required to produce maximal inhibition was about one-tenth that of prednisolone. Cys-LT generation and 5-LO expression were inhibited by NCX-1015 but not by prednisolone. Treatment with prednisolone combined with the NO-donor DETA-NONOate led to a greater inhibition of the eosinophilia and Cys-LT generation as compared with either drug alone. Administration of the steroid receptor antagonist RU 486, 1 h before prednisolone and NCX-1015, abolished the inhibitory effect of the former, under conditions where it only partially affected the latter.
Conclusions Our findings indicate that NCX-1015 provided a greater anti-inflammatory effect than prednisolone on the allergic eosinophil recruitment in rats, suggesting that NO-releasing steroids can be considered as a promising therapeutic approach to allergic diseases.
