C'de 2010 , le lien pdf n'est plus diponible
Environ 40% des patients souffrant d'arthrose avoir un diagnostic concomitant de artérielle pression (BP). Les anti-inflammatoires stéroïdiens médicaments (AINS) et d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2
mai induire une augmentation de la BP, qui est plus marquée dans
les patients souffrant d'hypertension. Ces médicaments également mai
atténuer l'effet antihypertenseur de plusieurs BPlowering médicaments. Étant donné que même des changements mineurs dans l'affaire BP mai
être associées à des différences importantes dans la incidence des événements cardiovasculaires majeurs au cours des à relativement court terme, une surveillance attentive de BP est indiqué chez les patients traités avec l'hypertension qui reçoivent un traitement concomitant avec traditionnelle AINS ou de la cyclo-oxygénase-2 inhibitors.
Les méta-analyses ont démontré qu'une Réduction de 5 mm Hg de la PA systolique est associée avec une réduction de 25% du risque de maladies cardiovasculaires événements. Dans les essais avec le rofécoxib et le célécoxib, un augmentation modeste de BP a été associé à significativement risque élevé d'événements cardiovasculaires. Le
inhibant la cyclo-oxygénase-donateur d'oxyde nitrique (CINOD) classe a été développé pour le traitement des patients souffrant d'arthrose dans le but d'accroître la sécurité de ces médicaments à la cardiovasculaires et gastro-intestinaux niveau. Naproxcinod, le CINOD premiers à être étudiés en grands essais cliniques, est composé de la traditionnelle AINS naproxène liaison covalente à l'acide nitrique d'azote (NO)-don mononitrate butanediol fraction (BDMN). En raison des propriétés spécifiques de la molécule NO-éditeur de liens, une libération prolongée du
NO est prévu, conduisant à une vasodilatation systémique. Dans les études cliniques, le naproxcinod n'a pas été associée avec l'augmentation de la BP dans normotendus et les patients hypertendus qui a été observé avec naproxène. L'avantage du naproxcinod sur BP naproxène a été plus prononcée chez les patients de façon concomitante traités avec des médicaments inhibant le système rénine - angiotensine. Le naproxcinod est un séduisant de substitution pour le traitement de l'inflammation
processus chez les patients souffrant d'hypertension. L'arthrose et l'hypertension sont fréquents troubles chroniques, comme le montre le USA1 et ailleurs. En conséquence, ces deux maladies communes fréquemment coexister. Selon le Troisième National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), 21% des 115,9 millions Adultes américains âgés de 35 ans et plus sont l'arthrose, et 40% de ces sujets ont un concomitant diagnostic de hypertension.1 En plus de l'hypertension de risque cardiovasculaire importants facteurs, y compris le diabète, l'hypercholestérolémie et l'insuffisance rénale sont plus fréquentes chez les personnes d'arthrose que chez les sujets témoins sans (arthrose tableau 1). Le fardeau économique de ce genre de regroupement est considérable. Sur la base de l'appareil cardiovasculaire profil de risque des patients atteints d'arthrose et polyarthrite rhumatoïde, et en utilisant les équations de Framingham pour les estimations du risque, Singh et al2 estime que
pour chacune de 1 mm Hg systolique supérieure BP, il n'y aurait soit environ 7000 coronarienne supplémentairesde maladie et des accidents vasculaires cérébraux par an, avec des associés coûts dépassant 100 millions $ US. AINS et BP Les effets toxiques des AINS sur le ventre et
reins sont connues depuis longtemps, alors que les effetsde ces médicaments sur BP n'ont pas été pleinement apprécié jusqu'à récemment. AINS ont étéinclus par la British Hypertension SocietyLignes directrices en tant que causes potentielles d'élévation BP et détérioration de la obtenus précédemment BP control.3Considérant que normotendus et ailleurs en bonne santéadultes ayant besoin d'un petit cours d'AINS en général
Afficher uniquement un mineur et transitoire lieu BP, 4 patients
présentant une hypertension soumis à une exposition à long termeà ces médicaments mai expérience d'une plus grande,bien que variable, degré d'élévation de BP. Augmentationsjusqu'à 10 / 7 mm HG5 (systolique / diastolique) et 12 /5 HG6 mm ont été signalés dans les études individuelles.Dans deux méta-analyses, les AINS ont été associésà des augmentations de la TA moyenne d'environ3,4 mm HG7 et Hg.8 5.4 mmDans la Nurses Health Study I, dans lequel plus de51 000 infirmières ont été suivis pendant 8 ans, le risque relatif de développer une hypertension artérielle progressivement augmente avec le nombre de jours par mois de traitement avec NSAID.9 classiques Ces données ont été confirmées dans la Nurses Health Study II, dans laquelle plus de 80000 infirmières ont été suivis pendant 2 ans. Le risque relatif de développer
l'hypertension aussi progressivement augmenté avec la nombre de jours par mois de traitement avec les conventionnelles NSAID.10 AINS mai atténuer le BP-effet de diminution de plusieurs agents antihypertenseurs (probablement avec le l'exclusion des antagonistes du calcium) .5 6 11 Le potentiel mécanismes par lesquels les AINS élever BP sont complexes (fig 1). Une excellente revue par Whelton12 a abordé cette question en détail. Brièvement, en inhibant la cyclo-oxygénase, les AINS et systématiquement réduire la production de prostaglandines plusieurs vasodilatateurs effet, y compris la prostaglandine E2 et prostacycline. Au niveau rénal, l'inhibition de prostaglandines provoque une baisse du débit sanguin rénal, avec réduction des taux de filtration glomérulaire et une
conséquente augmentation de l'urée et creatinine.12 inhibition des prostaglandines mai aussi déclencher une augmentation des Chlorure de l'absorption, la rétention de sodium en découlent, oedème et d'hypertension. Une réduction de la niveaux de prostaglandine mai provoquent une réduction concomitante de la rénine et d'aldostérone par la suite rétention du potassium et une hyperkaliémie. La réduction
en prostaglandines conduit également à une augmentation de la effet de l'hormone antidiurétique, qui contribue à de rétention d'eau avec hyponatremia.12 Ces indésirables effets au niveau rénal sont relativement rares chez les jeunes et les personnes en bonne santé, chez qui les reins sont capables de compenser les effets des AINS sur le sodium et de rétention d'eau. En revanche, les complications sont plus fréquents chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale, insuffisance cardiaque congestive (ICC) et les personnes âgées, qui sont plus susceptibles de développer de sodium et eau de rétention, même en l'absence d'AINS. Dans une étude menée au Royaume-Uni, le risque de CHF a été environ 60% plus élevé, en moyenne, entre Les utilisateurs d'AINS par rapport aux non-users.13 Parmi AINS, le risque était le plus élevé de CHF pour l'indométacine et moins élevé pour diclofenac.13 Heureusement, la néphrotoxicité semble être largement réversible après la l'arrêt du NSAID.14 Plusieurs études ont comparé différentes cyclo-oxygénase - 2 inhibiteurs avec les AINS classiques dans leurs effets sur la BP. Dans le célécoxib rofécoxib. L'efficacité et la sécurité dans les comorbidités de l'évaluation Trial (Croissant-Rouge), menée chez des patients avec l'hypertension, le diabète et l'arthrose, le rofécoxib, en contraste avec le célécoxib et le naproxène, entraîné une augmentation de 24 h de la pression systolique. Rofécoxib, célécoxib et le naproxène déstabilisé contrôle de la TA, Bien que l'effet était plus marqué avec rofecoxib.15 Dans une étude que le célécoxib par rapport et le rofécoxib dans plus de 1000 sujets atteints d'arthrose et l'hypertension artérielle qui ont reçu concomitante médicaments antihypertenseurs, le rofécoxib a induit une plus grande augmentation de la BP, comparativement avec le célécoxib chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme et b-bloquants, mais pas chez les patients recevant calcium antagonists.16 Dans la thérapeutique de l'arthrite La recherche et de gastro-événement de première instance (TARGET), une comparaison randomisée entre lumiracoxib, l'ibuprofène et le naproxène chez des patients à l'arthrose, les sujets assignés au hasard à recevoir lumiracoxib était significativement plus petits augmentation de la TA systolique et diastolique par rapport au départ des valeurs par rapport aux autres AINS, y compris ibuprofen.17
Dans l'ensemble, ces données suggèrent fortement qu'un Une surveillance attentive de BP est nécessaire pour traiter patients présentant une hypertension contrôlée après la l'initiation d'une posologie comprenant les AINS classiques ou cyclo-oxygénase-2 inhibitors.
IMPACT DES CHANGEMENTS DANS LES PETITS BP ON
PRONOSTIC
Une méta-analyse à grande de 61 études d'observation a montré une relation directe et linéaire entre BP et la mortalité par maladie coronarienne ou course à partir de valeurs aussi basses que 115 / 75 mm Hg.18 Cette relation est cohérente entre les groupes d'âge. Les méta-analyses de régression de études d'intervention chez les patients à haut ou BP augmentation du risque cardiovasculaire a montré une association
entre le degré de baisse de BP et de l'ampleur des résultats benefit.19 A 5 mm Hg baisse de la BP était associée à une réduction de 25% le risque de cardiovasculaires majeurs events.20 Notamment, les résultats avantages associés à la réduction de BP semblent rapidement. Par exemple, dans le valsartan Antihypertenseur utilisation à long terme de l'évaluation (VALUE) l'étude, la pression systolique était de 3,8 mm Hg inférieure dans le groupe amlodipine par rapport à la valsartan groupe pendant les 3 premiers mois de la trial.21 Cette petite différence entre les groupes BP a été associée à un risque significativement réduit de événements cardiovasculaires dans l'amlodipine group.21 Au cours des mois suivants, que la différence de
PA systolique entre les deux groupes progressivement ont augmenté plus petits, les différences de résultats entre les deux groupes disappeared.
21 In the Studio Italiano
Effetti sugli CARDIOvascolari del della Controllo Pressione artérieuse SIStolica (Cardio-SIS), l'étude, unBP différence systolique de 3,8 mm Hg pendant 2 ansentre deux groupes de patients randomiséspour atteindre un objectif BP inférieure à 130 mm Hg ou inférieure à 140 mmHg était associée à 37%réduction de l'incidence du critère principal
de l'étude, l'hypertrophie ventriculaire gauche (p = 0,013) et une réduction de 50% de l'incidence du composite de plusieurs événements cardio-vasculaires (p = 0,003) .22 Une relation nette entre les petits changements dans BP et une augmentation du risque cardio-vasculaires majeurs événements a été observée dans plusieurs essais pivots de AINS traditionnels et les inhibiteurs de la cyclooxygénase-2. Par exemple, dans l'étude VIGOR, la PA systolique augmenté que de 1,6 mm Hg avec le naproxène et de 4,6 mm Hg avec le rofécoxib. Dans cette étude, rofécoxib est associé à à 2.38 fois plus élevée risque d'accidents cardiovasculaires graves events.23 24 Cesrésultats ont été confirmés dans le polype adénomateux Prévention sur le Vioxx (APPROVe) d'essai, un comparatif
procès entre le rofécoxib et le placebo en 2586 les patients ayant des antécédents d'adénomes colorectaux. Dans cette étude, la PA systolique a augmenté de 3,4 mm Hg avec le rofécoxib et diminué de 0,5 mm Hg placebo, et le risque d'événements cardiovasculaires majeurs de 1,92 fois plus élevée avec le rofécoxib qu'avecplacebo (p = 0,008) .25 Des résultats similaires ont été observés avec le célécoxib. Dans une analyse non prédéterminée,données individuelles des patients provenant de deux essais célécoxib,la prévention Adénome avec le célécoxib (APC) procès et la prévention de la spontanée Les polypes adénomateux (PreSAP) du procès, un direct association n'a été observée entre l'augmentation de BP (de
l'ordre de 2,5 mm Hg) et l'incidence de jugée cardiovasculaires events.26 CINOD CLASSE La classe CINOD a été développé pour le traitement des patients souffrant d'arthrose à la but d'augmenter le cardio-vasculaires et gastro-intestinaux Profil d'innocuité de ces médicaments.Naproxcinod, le CINOD premiers à être étudiés en grands essais cliniques, est composé de la traditionnelle AINS naproxène, qui est lié de façon covalente à la
Donneurs de NO fraction BDMN (fig 2) .27 Après intestinale d'absorption, le naproxcinod est clivé pour produire le naproxène et le NO-fraction don. Naproxen maintient ses activités cyclo-oxygénase-médiatisée, dont l'activité anti-inflammatoire et de seseffets potentiellement néfastes sur la muqueuse gastrique. Dans le même temps, cependant, aucune libéré de BDMN exerce ses effets biologiques favorables surle système cardiovasculaire, y compris la vasodilatation, inhibition de l'agrégation plaquettaire et l'inhibition de la prolifération du muscle lisse vasculaire (fig 3) .28 29 Dans le tractus gastro-intestinal, NOprocessus de médiation qui mai contribuer à l'estomac muqueuse integrity.30 Dans les expériences animales, le naproxcinod réduite BP chez les rats spontanémenthypertendus et les rats quihypertendus par la L-NAME31 isolés et protégés curs de lapins dans l'ischémie-reperfusion models.32 Dans un modèle murin de l'hypertension induite par partielles occlusion d'une artère rénale (2-reins, 1 pince l'hypertension rénovasculaire), le naproxcinod sensiblementBP réduit par rapport à la fois avec le naproxène
et vehicle.33 La preuve que le naproxcinod efficacement fait un don de NO in vivo est tiré d'études en lequel une relation dose-réponse a été trouvée
entre la dose du naproxcinod et du plasma niveaux de NO.34 Comme prévu, aucune modification des concentrations de NO ont été notés avec naproxen.34 supplémentaires à l'appui preuves proviennent d'une étude qui a démontré un augmentation progressive du niveau de la seconde cGMP Messenger, la voie de signalisation spécifique de NO, avec des doses progressivement plus élevés du naproxcinod. 35
Dans les expériences animales, le naproxcinod a causé moins de lésions gastro-intestinales par rapport à équimolaire naproxen31 doses de 36 et, chez l'homme étude chez des volontaires sains, le naproxcinod a été induit moins d'érosions gastro-duodénales par rapport à naproxen.37 dans une étude multicentrique étude, le naproxcinod a produit beaucoup moins de ulcères et des érosions, un critère d'évaluation secondaire de la étude, dans l'estomac et de l'estomac / duodénum combinée par rapport à la naproxen.38 l'incidence des ulcères de 3 mm ou plus, le primaire critère d'évaluation de l'étude, était de 9,7% avec le naproxcinod et 13,7% avec le naproxène (p = 0,07), contre 0% avec placebo.38 Effets du naproxcinod sur le bureau de BP Dans une grande étude clinique, 916 patients atteints de arthrose ont été randomisés pour recevoir le naproxcinod 375 mg et 750 mg deux fois par jour, naproxène 500 mg deux fois par jour ou un placebo et ont été traités pendant 13 semaines. La pression sanguine systolique, la principale point final de l'étude, a été significativement plus faible (p, 0,02) avec le naproxcinod 750 mg deux fois par jour par rapport au naproxène 500 mg deux fois par jour, et ne diffère pas de placebo39 Dans un sous-ensemble de 207 les patients présentant une hypertension artérielle traitée avec rénine -angiotensine-bloquants, seuls ou avec des diurétiques, la réduction de la PA systolique par rapport au départ était 6,5 mm Hg plus grande avec le naproxcinod 750 mg de ........
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